BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

[Blast]

Ho una domanda poi che mi stava venendo ora: la haart non riesce a distruggere i reservoir e quindi è necessaio risvegliarli... ma quello che mi chiedevo ora è se non sia possibile che questo o magari farmaci futuri riescano a azzerare il virus oltre che nel sangue anche nei reservoir. potrebbe essere una cosa possibile prima o poi? Senza dover affannarsi a cercare qualcosa che lo risvegli perchè tanto un farmaco arriverebbe la dove ora quelli attuali non arrivano

Alfina tu di HIV non c'hai capito na mazza mi sa
I farmaci antiretrovirali utilizzati fino ad ora (quindi escludiamo ad esempio quelli che competono per il recettore CCR5 e simili, anticorpi monoclonali, ecc) agiscono all'interno delle cellule già infettate, non nel sangue. E i reservoir non riescono ad essere un loro target in quanto cellule che non sono attive a livello trascrizionale (sono latentemente infette, il virus c'è, è sottoforma di DNA integrato nel DNA dell'ospite e resta silente senza fare nulla a tempo indeterminato).
Nel sangue il virus non si replica, non fa nulla, ha solo il suo DNA, una molecola di trascrittasi inversa (che attende l'entrata nel CD4 per entrare in azione) e un'integrasi (per integrarsi) oltre ovviamente alle componenti strutturali della particella virale.
Poi ci sono diversi meccanismi a seconda del farmaco, a seconda di che tipo di cellula è infetta ecc, ma la base è questa, e non ti è ben chiara.

[alfaa]

Tesoro è la terza volta che te lo dico Non ho fatto studi di tipo scientifico quindi non ci capisco molto di tutte queste cose cosi tecniche per le quali non mi sono mai informato troppo perchè tanto non le comprenderei bene. Cosa vuoi ne sappia di trascrittasi e integrasi

Lo so che i farmaci attuali non arrivano ai reservoir, quello che chiedevo è questo : parliamo tanto della necessità di dove risvegliare il virus latente con composti che fin ora non hanno dimostrato tantissimo. Ma potrebbe essere possibile che con questo o qualche altro farmaco si distrugga il reservoir senza doverlo risvegliare? Cioè un farmaco che riesce ad arrivare quindi anche dove quelli attuali non arrivano?

[Dora]

Lo so che i farmaci attuali non arrivano ai reservoir, quello che chiedevo è questo : parliamo tanto della necessità di dove risvegliare il virus latente con composti che fin ora non hanno dimostrato tantissimo. Ma potrebbe essere possibile che con questo o qualche altro farmaco si distrugga il reservoir senza doverlo risvegliare? Cioè un farmaco che riesce ad arrivare quindi anche dove quelli attuali non arrivano?

Il problema è che non c'è al momento modo di distinguere fra cellule latentemente infette (cioè reservoir) e cellule sane, quindi un farmaco come quello di cui parli tu in questo momento non si saprebbe come costruirlo.
Ci sono delle ipotesi diverse dallo shock and kill, che non prevedono di "risvegliare" il virus latente obbligandolo a trascriversi e così a rendersi "visibile" agli antiretrovirali. Per esempio c'è chi ipotizza di mettere il reservoir a dormire in modo così stabile da non doverci pensare più (vedi l'idea di Susana Valente di usare la cortistatina, oppure quella di Raymond Schinazi di usare i JAK inibitori). Inoltre c'è l'idea di usare tecniche di ingegneria genetica come CRISPR/Cas 9 o endonucleasi per distruggere pezzi di DNA virale integrati nel genoma delle cellule (cioè sempre il reservoir, che in quel modo verrebbe neutralizzato).
Ma sono tutte ricerche ancora in fase embrionale ed è difficile prevedere se avranno successo.

[alfaa]

ok ho capito

[Dora]

BIT225 EFFICACE ANCHE CONTRO L'HIV CHE INFETTA LE CELLULE DENDRITICHE

Un nuovo articolo da parte di Biotron.
Pubblicato come short report su AIDS Research and Therapy - The antiviral compound BIT225 inhibits HIV-1 replication in myeloid dendritic cells - l'articolo dimostra l'attività di BIT225 contro l'HIV ospitato dalle cellule dendritiche, quindi offre dei dati che vanno un passo oltre l'attività del farmaco sui monociti-macrofagi, ampliando il profilo di attività antivirale nelle cellule della linea mieloide.

Poiché le cellule dendritiche sono fra le prime cellule (insieme ai macrofagi) ad essere infettate quando una persona è esposta al virus e, avendo esse la capacità di trasferire l'HIV ai CD4 (sia senza integrazione del virus, direttamente per contagio da cellula a cellula, sia post-integrazione, con trasferimento di virus prodotto de novo) e di migrare nei linfonodi e in altri tessuti periferici, esse sono fra i responsabili della diffusione sistemica dell'infezione in tutto l'organismo.

Biotron vede dunque dei possibili nuovi utilizzi del suo farmaco:

• 1) nel ridurre la produzione di HIV nelle primissime fasi dell'infezione, e quindi nell'impedirne la cronicizzazione (cioè come PEP e forse anche come PrEP);
  2) nel limitare la diffusione del virus in caso di replicazione attiva in presenza di ART e dunque limitare la formazione di reservoir in cellule che hanno una vita molto lunga quali quelle della linea mieloide (cioè come intensificazione della ART).

Brevemente, i ricercatori di Biotron hanno valutato in vitro l’attività anti-HIV di BIT225 su cellule dendritiche derivate da monociti (MDDC) estratte dalle PBMC di tre donatori HIV negativi e poi infettate, da sole e in coltura assieme a CD4 attivati. L'obiettivo era studiare l’effetto del farmaco direttamente sulle MDCC e indirettamente sul trasferimento del virus dalle cellule dendritiche ai CD4 (sui quali l’attività antivirale diretta del farmaco è di circa 10 volte inferiore che sulle cellule della linea mieloide – monociti, macrofagi e ora anche cellule dendritiche).

Quel che hanno osservato è che BIT225 ha sia ridotto la produzione di HIV nelle MDDC, sia ridotto il transfer del virus prodotto de novo dalle MDDC infette ai CD4 non infetti. Inoltre hanno osservato che l’effetto antivirale aumentava nel tempo dopo l’infezione delle cellule dendritiche, cioè hanno visto che un aumento dell’esposizione al farmaco comportava una diminuzione del carico virale all’interno delle cellule dendritiche e quindi una riduzione del trasferimento di virus ai CD4.

[Dora]

BIT225 CONTRO L'HIV NEI MACROFAGI

Da quando, un paio di settimane fa, è uscito il lavoro di Victor Garcia e colleghi sul reservoir virale nei macrofagi stavo aspettando il comunicato stampa di Biotron, che ricordasse al mondo che loro hanno in avanzata fase di sperimentazione un farmaco - il BIT225 di cui parliamo in questo thread - che colpisce proprio il virus nei monociti-macrofagi e i cui risultati sono attesi per la fine di quest'anno.
Si tratta di un trial di fase II, multicentrico ( HIV-NAT, Thai Red Cross AIDS Research Centre di Bangkok), randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco: 12 settimane di ART + BIT225 o placebo in pazienti naive. Il trial è registrato presso l'AZTCTR - Australian New Zealand Clinical Trial Registry con il titolo: A Phase 2 Intensification Study of BIT225, a Human Immunodeficiency Virus-1 Vpu Inhibitor, in HIV-1 Infected Individuals Initiating Combination Antiretroviral Therapy (cART).

Ed eccolo qui, il comunicato: INDEPENDENT RESEARCH HIGHLIGHTS THE NEED FOR DRUGS TARGETING HIV-1 IN MACROPHAGES.

• Sydney, Australia, 1 May, 2017 - A recently published scientific paper has reported the importance of macrophage reservoirs of HIV-1 as barriers to cure with antiretroviral treatment. This paper validates Biotron’s approach of using its lead clinical compound, BIT225, to target the elimination of HIV-1 in macrophages.
  The independent study, published in the prestigious Nature Medicine (Nat Med. 2017 Apr 17. doi:10.1038/nm.4319[Epub ahead of print]), reported that humanised mice infected with HIV-1 establish persistent infection of virus in tissue macrophages despite treatment with antiretroviral therapy (cART). The authors noted, “One major barrier to eradication (of HIV-1) is that the virus infects multiple cell types that may individually contribute to HIV persistence. Tissue macrophages are critical contributors to HIV pathogenesis.”
  Biotron’s Managing Director, Dr. Michelle Miller said, “The results from this study upholds Biotron’s approach to treatment of HIV-1 infection. BIT225 specifically targets HIV-1 in macrophages. This recently reported study clearly demonstrates the need for new drugs to eradicate virus in this persistent reservoir.”
  A Phase 2 clinical trial of BIT225 in combination with cART in HIV-1 infected patients is currently in progress. The trial has been designed to demonstrate that BIT225 provides an antiviral benefit over and above that of cART, by targeting HIV-1 in macrophage reservoirs. The trial is expected to be complete in the 3Q17, with preliminary headline data anticipated shortly thereafter.

[Gabriel81]

Oltretutto ricollegandosi con l'altro studio sui macrofagi che citavi e aperto in un altro thread, questo magari contribuirà da un lato a prevenerire gli effetti legati al l'accumulo di grasso viscerale e dall'altro magari ristabilire invece delle condizioni più normali in persone già colpite?
In generale mi sembra una cartuccia in più da sparare su un filone oltretutto nuovo, ottima notizia

Dora, ignoranza mia, agendo sulle cellule della linea mieloide potenzialmente può aiutare nell'infezione degli astrociti e nei reservoirs attivi del cervello?

[Dora]

agendo sulle cellule della linea mieloide potenzialmente può aiutare nell'infezione degli astrociti e nei reservoirs attivi del cervello?

Sì, senz'altro. E se guardi l'ultimo punto della figura catturata dal sito di Biotron, vedi che si è dimostrato in vivo che passa la barriera emato-encefalica.
Vediamo come va il trial in Thailandia, se l'intensificazione della ART con BIT225 risulta superiore al placebo nel controllo della viremia residua e nell'abbassamento dei livelli di attivazione dei monociti, oltre a non dare problemi a livello di sicurezza e tollerabilità. Fra pochi mesi si dovrebbe sapere qualcosa.

[Gabriel81]

Yeah!! Direi che nei prossimi tre/quattro anni ci sono un bel pò di cose innovative nel piatto! Grazie come sempre Dora!!!

[Gabriel81]

Dora una curiosità, che si sappia ad oggi esistono altre tipologie di cellule, oltre i cd14+, per le quali la Art non lavora con la stessa intensità come per i cd4+? In caso affermativo ci sono altri studi tipo questo per farmaci specifici?