ACE inibitori contro fibrosi del tessuto linfoide

[Semola]

16. Molteni A, Wolfe LF, Ward WF, Ts’ao CH, Molteni LB, Veno P, Fish BL, Taylor JM, Quintanilla N, Herndon B, Moulder JE. Effect of an angiotensin II receptor blocker and two angiotensin converting enzyme inhibitors on transforming growth factor-beta (TGF-beta) and alpha-actomyosin (alpha SMA), important mediators of radiation-induced pneumopathy and lung fibrosis. Curr Pharm Des. 2007;13(13):1307-16. PubMed PMID: 17506716.
17. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, Smyth N, Weber M. Antifibrotic, nephroprotective potential of ACE inhibitor vs AT1 antagonist in a murine model of renal fibrosis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(7):1716-23. PubMed PMID: 15128880. 10.1093/ndt/gfh219
18. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation. 000;102(12):1388-93. PubMed PMID: 10993857.
19. Sharma K, Eltayeb BO, McGowan TA, Dunn SR, Alzahabi B, Rohde R, Ziyadeh FN, Lewis EJ. Captopril-induced reduction of serum levels of transforming growth factor-beta1 correlates with long-term renoprotection in insulin-dependent diabetic patients. Am J Kidney Dis. 1999;34(5):818-23. PubMed PMID: 10561136.

Grazie mille per le references. Effettivamente il ruolo antifibrotico degli ACE-inibitori può essere considerato un off-traget del trattamento e anche Hatano lo definisce cautamente "putateive anti-fibrotic potential" perchè non è poi così assodato come effetto degli ACE-inibitori. Non ho guardato ancora tutte le references, però già dai titoli vedo che sono principalmente riguardanti reni, cuore e polmoni dove l'angiotensina ha un ruolo chiave nell'attivazione e nell'indurre l'infiltrazione di cellulle infiammatorie (T cells, monocytes/macrophages, dendritic cells, and mast cells) e quindi della fibrosi nel parenchima di quegli organi. La fibrosi dei linfonodi credo che sia un processo molto diverso. Servirebbero degli studi di base per capire cosa succede effettivamente nei linfonodi fibrotici dei pazienti con HIV e quali sono i meccanismi precisi per cui viene indotta e se effettivamente l'angiotensina abbia qualche ruolo nel favorirla. In più è anche stato recentemente dimostrato che l'Angiotensina è molto importante per favorire l'attivazione e l'espansione dei CD8 antigene-specifici per cui bloccarla non so quanto sia favorevole in una strategia terapeutica per la ricostituzione immunitaria nei pazienti con HIV (https://www.nature.com/articles/srep359 ... ll-biology).

A parte il pirfenidone - che è nominato da Hatano come una possibile migliore alternativa al Lisinopril per gli effetti visti sulle scimmie - ho visto che ci sono due trial aperti in questo momento per studiare come contrastare la fibrosi:

- uno della University of Minnesota (+ NIAID e Merck) sul Losartan: Reversing Tissue Fibrosis to Improve Immune Reconstitution in HIV;
- uno di Yale (Serena Spudich) sul Telmisartan: Analysis of Telmisartan Administered With Antiretroviral Therapy (ART) in Patients With Acute HIV Infection (SEARCH018).

Questa strada di ricerca è molto importante, per cui ben venga lo studio di qualsiasi trattamento. Comunque, per la stessa ragione di sopra degli ACE-inibitori, anche gli ARB potrebbero non avere un effetto significativo sulla fibrosi dei linfonodi. Gioco le mie speranze sul pirfenidone che è più specifico nell'inibire il TGF-β o sui JAK inibitori

Detto questo, al di là della delusione per il Lisinopril, la cosa che mi è piaciuta di meno delle conclusioni di Hatano e colleghi è che, ancora una volta, si sottolinei la necessità di un intervento precoce sulla fibrosi. Questo non tanto perché io non sia convinta che prima si interviene con tutto (la ART, le sostanze anti-latenza, i vaccini terapeutici, i bNABs e qualsiasi cosa si rivelerà efficace), meglio è. Quanto piuttosto perché questi studi sulla fibrosi sono indirizzati in primo luogo a risolvere il drammatico problema degli immunologic non responders e se si rivelano utili solo all'inizio dell'infezione, allora ancora una volta gli INR restano indietro.

Questa è davvero una brutta bestia. Questa cosa del "prima è e meglio è" credo sia valida soprattutto per la fibrosi che è uno di quei meccanismi di varie patologie che, una volta innescata, è difficilmente revertibile. Mi lascia comunque perplesso che Hatano concluda sottolineando la necessità di un intervento precoce dato che questa cosa era molto prevedibile e poteva già essere presa in considerazione ad inizio studio. Si sa ormai da almeno 20 anni che ARB e ACE-inibitori non sono efficaci quando lo stato di fibrosi e di progressione delle malattie renali croniche sono avanzate.
Dal punto di vista più pratico, credo che per gli immunologic non responders (dovuti ad uno scarso delivery degli antiretrovirali per avanzata di fibrosi dei linfonodi) si debbano studiare vie alternative per i delivery dei farmaci, tipo nanopoarticelle o altre vie di somministrazione.

[Dora]

Servirebbero degli studi di base per capire cosa succede effettivamente nei linfonodi fibrotici dei pazienti con HIV e quali sono i meccanismi precisi per cui viene indotta e se effettivamente l'angiotensina abbia qualche ruolo nel favorirla.

Hai dato un'occhiata all'articolo di Haase del 2011? Cumulative mechanisms of lymphoid tissue fibrosis and T cell depletion in HIV-1 and SIV infections.

Questa è davvero una brutta bestia. Questa cosa del "prima è e meglio è" credo sia valida soprattutto per la fibrosi che è uno di quei meccanismi di varie patologie che, una volta innescata, è difficilmente revertibile.

Però sappiamo che, se HIV viene eradicato, la fibrosi regredisce addirittura fino a normalizzarsi. Certo, abbiamo un unico esempio al mondo, ma almeno sappiamo che è possibile e che avviene abbastanza rapidamente.

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Gioco le mie speranze sul pirfenidone che è più specifico nell'inibire il TGF-β

Direi che anche Ashley Haase e molti fra i maggiori esperti del problema la pensano come te.

Dal punto di vista più pratico, credo che per gli immunologic non responders (dovuti ad uno scarso delivery degli antiretrovirali per avanzata di fibrosi dei linfonodi) si debbano studiare vie alternative per i delivery dei farmaci, tipo nanopoarticelle o altre vie di somministrazione.

Io temo che il problema per gli INR non sia solo il fatto che, con un livello di fibrosi nei tessuti linfatici maggiore, la distribuzione dei farmaci è peggiore e dunque è più facile che permanga un certo livello di viremia residua, perché i livelli di fibrosi sono molto più alti del normale perfino negli elite controller. Credo intervengano anche meccanismi immunologici e che si crei un contro circuito che impedisce la ripresa immunitaria - qualcosa del genere lo trovi spiegato nell'articolo di Haase sul Journal of Clinical Investigation che ho citato (*). Però non ho mai studiato a fondo la cosa, quindi prendi quel che dico con un po' di scetticismo.


(*) Fig. 1 materiali supplementari:

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[Semola]

Hai dato un'occhiata all'articolo di Haase del 2011? Cumulative mechanisms of lymphoid tissue fibrosis and T cell depletion in HIV-1 and SIV infections.

Si, questo l'avevo visto ed era molto interessante. Se non riordo male però non dava il razionle diretto per l'utilizzo di farmaci contro l'angiotensina per la fibrosi dei linfonodi nell'HIV. Ora lo riguardo meglio. Io spero comunque che questa strada venga battuta il più possibile e non si fermino ai risultati finora negativi con gli ACEi perchè sarebbe un vero peccato.

Però sappiamo che, se HIV viene eradicato, la fibrosi regredisce addirittura fino a normalizzarsi. Certo, abbiamo un unico esempio al mondo, ma almeno sappiamo che è possibile e che avviene abbastanza rapidamente.

Questa è una cosa molto importante perchè indica che la firosi del tessuto linfoide è una diretta conseguenza del virus per cui per bloccarla servono farmaci più specifici degli ACEi e ARB.

Io temo che il problema per gli INR non sia solo il fatto che, con un livello di fibrosi nei tessuti linfatici maggiore, la distribuzione dei farmaci è peggiore e dunque è più facile che permanga un certo livello di viremia residua, perché i livelli di fibrosi sono molto più alti del normale perfino negli elite controller. Credo intervengano anche meccanismi immunologici e che si crei un contro circuito che impedisce la ripresa immunitaria - qualcosa del genere lo trovi spiegato nell'articolo di Haase sul Journal of Clinical Investigation che ho citato (*). Però non ho mai studiato a fondo la cosa, quindi prendi quel che dico con un po' di scetticismo.

Si si, di certo per gli INR si instaurano anche dei meccanismi immunologici più complessi nei linfonodi fibrotici che perdono la loro architettura strutturale impedendo alle cellule T di maturare correttamente nella cortex e alle cellule B di andare in espansione clonale nei centri germinali. Quello degli INR è un grosso problema che purtroppo, dal poco che ho visto, viene poco considerato.

[Blast]

Io credo che i T-reg siano la piaga del 3 millennio

[Dora]

Altri farmaci con meccanismi d'azione completamente diversi potrebbero avere più successo, come il pirfenidone come dicevi tu

A parte il pirfenidone - che è nominato da Hatano come una possibile migliore alternativa al Lisinopril per gli effetti visti sulle scimmie - ho visto che ci sono due trial aperti in questo momento per studiare come contrastare la fibrosi:

• - uno della University of Minnesota (+ NIAID e Merck) sul Losartan: Reversing Tissue Fibrosis to Improve Immune Reconstitution in HIV;
  - uno di Yale (Serena Spudich) sul Telmisartan: Analysis of Telmisartan Administered With Antiretroviral Therapy (ART) in Patients With Acute HIV Infection (SEARCH018).

Di entrambi si dovrebbe sapere qualcosa l'anno prossimo.

Detto questo, al di là della delusione per il Lisinopril, la cosa che mi è piaciuta di meno delle conclusioni di Hatano e colleghi è che, ancora una volta, si sottolinei la necessità di un intervento precoce sulla fibrosi. Questo non tanto perché io non sia convinta che prima si interviene con tutto (la ART, le sostanze anti-latenza, i vaccini terapeutici, i bNABs e qualsiasi cosa si rivelerà efficace), meglio è. Quanto piuttosto perché questi studi sulla fibrosi sono indirizzati in primo luogo a risolvere il drammatico problema degli immunologic non responders e se si rivelano utili solo all'inizio dell'infezione, allora ancora una volta gli INR restano indietro.

TELMISARTAN NON AGGIUNGE NESSUN BENEFICIO ALL'AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA E ANTI-FIBROTICA DELLA ART IN UN PICCOLO STUDIO PILOTA

Sul Journal of Infectious Diseases è appena stato pubblicato dall'A5317 team - sia pure in forma ancora provvisoria - Telmisartan Does Not Improve Lymph Node or Adipose Tissue Fibrosis More Than Continued ART Alone, in cui si dà conto dei risultati dello Studio TRAFIC (Telmisartan to Reduce AIDS-Related Fibrotic and Inflammatory Contributors), un trial multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase IIb, per valutare gli effetti antifibrotici e anti-infiammatori del telmisartan in persone con HIV e in terapia antiretrovirale.

I partecipanti (che hanno iniziato in 58 e finito in 35, rendendo questo studio troppo piccolo perché le analisi statistiche siano affidabili) sono stati randomizzati 2:1 in due bracci, uno che ha preso soltanto la ART e uno che ha aggiunto 40 mg di telmisartan al giorno per le prime 4 settimane, seguiti da 80 mg al giorno fino alla 48° settimana.
Questo, in sintesi, il travagliato sviluppo dello studio:



Possiamo vedere il problema affrontato in questo trial come sintetizzato in tre punti:

• 1. si sa che, nell'infezione da HIV trattata con la ART, l'infiammazione, che ha avuto inizio fin dall'infezione acuta, in parte persiste e in parte può essere propagata dall'attivazione dei fibroblasti mediata da un fattore di crescita chiamato TGF-β1 e dalla conseguente fibrosi del tessuto linfoide. Come abbiamo visto, questa fibrosi può da un lato rendere più difficile la ripresa dei CD4 durante la ART, dall'altro facilitare una persistenza localizzata del virus, che a sua volta causa altra infiammazione;
  2. anche la fibrosi dei tessuti adiposi, che ha una funzione positiva fisiologica nel limitare l'espansione del tessuto adiposo, può essere favorita dalla maggiore permeabilità della barriera intestinale che nell'infezione da HIV permette la traslocazione fuori dall'intestino di materiale batterico e così può, a sua volta, contribuire ad espandere l'infiammazione e i problemi ad essa connessi;
  3. infine, anche le cellule immuni attivate nei tessuti adiposi che circondano i linfonodi possono contribuire all'infiammazione, perpetuando la fibrosi.

L'intervento tentato in questa sperimentazione con il telmisartan - che è un antagonista dei recettori dell’angiotensina che interferisce, appunto, con il TGF-β1 che media la fibrosi - era dunque quello di provare a far diminuire la fibrosi sia dei linfonodi, sia del tessuto adiposo, e vedere se questo migliorava lo stato clinico dei partecipanti.

Le persone arruolate e poi entrate nella fase centrale dello studio (step 2 della figura) erano per il 93% uomini, per il 48% neri o ispanici, con un'età mediana di 48 anni, una BMI mediana di 25 kg/m2, un valore mediano dei CD4 di 588 cellule/mm3.
L'89% di loro prendeva degli NRTI (70% tenofovir), il 39% non-NRTI, 55% IP e 32% INSTI. Tutti quelli trattati con INSTI sono finiti per caso nel gruppo del telmisartan, mentre per il resto i regimi di ART sono stati ben bilanciati fra i due gruppi.
8 partecipanti avevano HIV RNA >40 copie all'inizio dello studio (come una mediana di 151 copie) anche se al momento dello screening erano tutti sotto le 50 copie. Ma poi, durante il follow up, tutti tranne uno hanno risoppresso la viremia sotto le 200 copie.

Tutti sono stati sottoposti a biopsia dei linfonodi inguinali e del tessuto adiposo sottocutaneo al giorno 0 e alla 48° settimana.
I parametri della fibrosi che sono stati valutati all'inizio e alla fine dello studio sono: collagene I, fibronectina e SNAD3 fosforilato nei linfonodi; collagene I e VI e fibronectina nel tessuto adiposo.

In breve:

• 1. in nessuno dei parametri della fibrosi valutati si sono riscontrate differenze significative fra chi ha preso solo la ART e chi ha preso la ART + il telmisartan;
  2. i valori dei CD4 e dei CD8 non sono cambiati in modo significativo durante le 48 settimane dello studio. In particolare, il telmisartan non pare avere avuto alcun effetto sui CD4;
  3. i parametri metabolici (glucosio a digiuno, insulina, LDL; HDL; trigliceridi, circonferenza della vita ...) non si sono modificati in modo significativo in tutta la durata dello studio;
  4. in chi ha preso il telmisartan, invece, la pressione è scesa;
  5. il telmisartan è stato ben tollerato, senza eventi avversi che possano essergli attribuiti e senza che ci fossero episodi di ipotensione.

Detta così, pare una debacle praticamente su tutti i fronti. In realtà, però, si sono osservate delle cose molto interessanti che non si sapevano:

• 1. si è visto che la fibrosi del tessuto adiposo sottocutaneo esiste anche in adulti con HIV non obesi e senza segni di lipodistrofia - e questa è una cosa che dovrà essere indagata meglio e di cui si dovrà tener conto nelle indagini metaboliche;
  2. si è visto che basta la ART per ottenere nel lungo periodo una diminuzione della deposizione del collagene I e VI e della fibronectina nel tessuto adiposo;
  3. si è visto che nel lungo periodo la ART fa diminuire la deposizione del collagene I nei linfonodi soprattutto in chi ha meno CD4.

Questa azione positiva dell'uso continuato della ART sulla fibrosi non era nota, si pensava che la fibrosi fosse un fenomeno irreversibile nelle persone con HIV in terapia ed è per questo che si è pensato di intervenire con farmaci che hanno una presunta attività anti-fibrotica. Ironicamente, il telmisartan non ha fatto nulla, mentre la ART invece sì. È dunque possibile che solo con la ART si riesca a far diminuire abbastanza l'infiammazione a livello dei tessuti così da permettere alle cicatrici fibrotiche di guarire?

Ora, il campione studiato in questo trial era troppo piccolo ed eterogeneo perché i risultati osservati possano essere considerati affidabili. Inoltre, non si è capito perché il telmisartan abbia fallito, dal momento che sembrava proprio che bloccare il TGF-β1 fosse una strada buona. Però è possibile che comunque qualcosa di utile l'abbia fatto, perché nelle persone che avevano i CD4 più bassi, e quindi presumibilmente una maggiore immuno-attivazione sistemica, si è anche vista una maggiore diminuzione del collagene I nei linfonodi. Pertanto è possibile che le proprietà anti-infiammatorie del telmisartan a qualcosa di utile siano servite.
Ci sono quindi delle indicazioni molto interessanti sia sul ruolo anti-fibrotico e anti-infiammatorio della ART nel lungo periodo, sia sull'azione anti-infiammatoria di farmaci come il telmisartan, ma servono studi più grandi e campioni più omogenei.