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MessaggioInviato: martedì 10 dicembre 2013, 7:38 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Questo thread è la continuazione del thread Savarino, macachi e ... colpo di teatro!, in cui si discutono le ricerche di Andrea Savarino dall'inizio del nuovo forum (2011) ad oggi.

******************


La ricerca che Andrea Savarino e il suo collaboratore Iart Shytaj hanno portato al workshop sui reservoir di Miami - Pharmacologically Induced Functional Cure-like Condition in Chronically SIVmac251 Infected Macaques is Associated with Immune Reconstitution and Broad Anti-Gag Immune Responses Increasing over Time - è un approfondimento di quanto già pubblicato l’estate scorsa sul controllo che alcuni macachi con infezione cronica da SIV sono riusciti a mantenere sulle viremie dopo essere stati trattati con H-iART (tenofovir, emtricitabina, raltegravir, darunavir/r e maraviroc) + auranofin + BSO (butionina sulfossimina).

Ho approfittato della gentilezza del dottor Savarino per chiedergli di mandarmi le slides e insieme rispondere a un paio di domande sulle prospettive future della sua ricerca.
Prima quello che io sono riuscita a trarre dalle diapositive, poi le domande.


Poiché il controllo delle viremie osservato si è associato a un aumento delle risposte immuni anti-Gag e si è verificato in presenza dei CD8, l’approfondimento è consistito nell’analisi dell’evoluzione a lungo termine dei parametri viro-immunologici sia dei macachi che hanno risposto alla terapia “completa”, sia di quelli che sono stati trattati solo con H-iART, o con l’aggiunta del solo auranofin.

Prima di essere sottoposte al trattamento, tutte le scimmie mostravano delle risposte immuni anti-Gag o basse o addirittura non rilevabili, mentre fino a un anno dopo la fine di un singolo ciclo della terapia versione deluxe i livelli delle risposte anti-Gag hanno continuato a crescere nel tempo. L’immunità cellulare diretta contro la Gag sembra proprio che dia un contributo fondamentale al controllo della viremia.

Nulla di simile si è visto nei macachi che non hanno ricevuto la BSO, o cui questa è stata somministrata separatamente dall’auranofin.

Il macaco che partiva dal set point virale più alto prima della terapia è rimasto in osservazione per un periodo di follow up più lungo (un anno) e ha presentato un nuovo set point (a 5 mesi) molto più basso rispetto a quello di partenza (1,4 log di SIV RNA/mL di sangue, con una diminuzione di ben 4,7 log rispetto ai livelli di prima della terapia) – e questo coerentemente con la continua diminuzione del set point virale e il continuo aumento dei CD4, nonché con l’aumento delle risposte anti-Gag specifiche.


Rimangono però delle questioni aperte, che riguardano sostanzialmente

    1. Una migliore definizione dei meccanismi di azione di questa terapia, perché quel che si è visto finora è che la ART+auronofin fa diminuire le dimensioni del reservoir dei CD4; che l’auranofin induce in parte una distruzione selettiva dei CD4 memoria (sia Tcm, sia Tem) e che la ART+auranofin+BSO migliora le risposte immuni cellulo-mediate anti-Gag (e questo va parallelamente alla riduzione delle viremie); e infine che non si sono osservate correlazioni fra il controllo delle viremie e i titoli degli anticorpi neutralizzanti.

    2. Una possibile questione critica che già era stata messa in luce nell’articolo dell’estate scorsa su Retrovirology è quella che riguarda il numero dei CD4 dopo il trattamento, perché è vero che fra le slides dedicate ai meccanismi di azione ce n’è una che ci mostra come nel macaco 4890 il DNA virale e il numero dei CD4 siano rispettivamente diminuiti e aumentati durante il periodo di follow up,

      Immagine

    ma è anche vero che in uno su tre dei macachi “funzionalmente curati” i CD4 sono rimasti molto bassi e che nell’articolo Savarino temeva che questo possa essere, sul modello di alcuni elite controller, un prezzo – ancorché non troppo caro - da pagare per poter mantenere la viremia sotto controllo.

    3. Bisogna ancora valutare il follow up a lungo termine del DNA virale – e qui si gioca la possibilità di controllare davvero il virus e magari anche eradicarlo. La domanda conclusiva che Savarino si pone è infatti SE IN UNA SITUAZIONE IN CUI IL RESERVOIR DIMINUISCE E L’IMMUNITÀ MIGLIORA SIA POSSIBILE CHE IL SISTEMA IMMUNITARIO RIESCA A CONTROLLARE DA SOLO L’INFEZIONE, MAGARI FINO AL PUNTO DI ERADICARLA.

      Immagine

    4. Il numero sia delle scimmie totali, sia di quelle che hanno tratto giovamento dalla terapia completa, è ancora piuttosto basso.

      Immagine



La conclusione di Savarino è che i risultati ottenuti con la somministrazione della terapia “completa” possono essere interpretati come lo stabilirsi di una condizione che può essere definita di “cura funzionale”, con un progressivo miglioramento del controllo della viremia durante il periodo di follow up dopo il trattamento e con un periodo di remissione della malattia dopo la fine del trattamento che si sta dimostrando piuttosto lungo.


In una delle slides si parla del “potenziale curativo” di questo tipo di trattamento e si elencano tre punti principali:

    1. Alta scalabilità: il trattamento dura tre mesi e tutti i farmaci possono essere assunti per bocca (tranne la BSO, che deve essere infusa);
    2. Buon profilo di sicurezza: l’auranofin è in uso da anni per trattare l’artrite reumatoide e la BSO è stata ben tollerata in trial clinici di fase I; la combinazione dei due farmaci è stata ben tollerata nei topi e, insieme alla ART, sono stati ben tollerati nelle scimmie;
    3. Limitata ospedalizzazione necessaria: non servono né operatori sanitari altamente qualificati, né infrastrutture particolarmente costose.



******************

Come dicevo prima, ho approfittato della disponibilità del dottor Savarino per rivolgergli alcune domande sul futuro di questa ricerca. Ed ecco le sue risposte.


● Quando lo scorso luglio è uscito l’articolo su Retrovirology, nel comunicato stampa che lo accompagnava si diceva che stavate programmando l’inizio della sperimentazione clinica per i primi mesi del 2014. Poi nei mesi scorsi la lettera al Ministro della Salute scritta dal presidente dell’associazione “Sportello dei Diritti”, Giovanni D'Agata, e il breve scambio che ne è seguito hanno fatto pensare che ci sia ancora qualcosa che sta bloccando l’inizio della fase clinica. È così? Si tratta di ragioni scientifiche, di mancanza di finanziamenti o di che altro?

Purtroppo, mi duole assai far notare che in Italia ben poco si spiega con motivazioni eminentemente scientifiche. Se le ragioni del mancato interessamento ad ora mostrato dal Ministero della Salute fossero solo scientifiche, allora mi chiederei perché il Ministero non ascolti proprio il mio gruppo, che, per indici bibliografici come l’impact factor (un punteggio assegnato al tipo di pubblicazioni) è tra i primi in Italia nel settore HIV/AIDS, e forse il primo se si standardizza l’impact factor al numero di unità di personale dedicate alla ricerca. Per fare un esempio, i risultati delle sperimentazioni cliniche sui “vaccini” Tat e pediatrico sono stati pubblicati sulla rivista PLOS One, che ha un impact factor di 3.7, di molto inferiore alle riviste specialistiche di massimo impatto nel settore HIV/AIDS, che sono AIDS, Retrovirology e PLOS Pathogens.
Vi è un mancato supporto generale, che non riguarda solo il Ministero. Per esempio, Iart Shytaj, il primo autore di tre fra i nostri più importanti articoli scientifici, non è stato ritenuto meritevole di ricevere una borsa di studio in un concorso pubblico bandito da ANLAIDS. Fra l’altro Iart è stato, per la seconda volta, selezionato da una commissione internazionale per parlare al convegno HIV Persistence during Therapy (quest’anno tenutosi a Miami), tra i massimi esperti mondiali, presentando una relazione di cui discuteremo qui.
Nonostante i travisamenti di una certa stampa minore e di alcuni titolisti, non ho mai promesso una cura per l’AIDS, ma ritenevo che i risultati sulle scimmie meritassero un’attenzione maggiore da parte di varie istituzioni italiane. Forse per essere considerati bisogna spararla grossa e promettere miracoli come hanno fatto altri, ma io non lo farò mai. Per ora, anche alla luce dei risultati finali dei “pazienti di Boston” e del fallimento del clinical trial sul vorinostat, annunciati, rispettivamente da Timothy Heinrich e da David Margolis al convegno di Miami, la cura per l’AIDS umana in fase cronica non esiste ancora, anche se, forse per la prima volta, vi sono strategie promettenti su cui iniziare a scommettere.


● Mi interessa molto sapere qualcosa su come verrà impostato il trial clinico:

    • Quanti pazienti pensate di arruolare?
    • Quali saranno le condizioni di inclusione e di esclusione?
    • Il rischio segnalato nell’articolo su Retrovirology che i CD4 non aumentino molto a seguito del trattamento con H-iART/auranofin/BSO può costituire una ragione di esclusione di alcuni pazienti?
    • Quali saranno gli end point della sperimentazione?
    • Quali i tempi previsti?


    a) Il nostro protocollo originale prevedeva di arruolare tra i 10 e i 20 pazienti in uno studio “open label”.
    b) I pazienti devono essere sotto terapia antiretrovirale con carica virale stabilmente soppressa (la soglia dovrebbe essere quella standard di 50 copie/ml). Il tipo di ART a cui il paziente è sottoposto non costituirà probabilmente motivo di esclusione. In questa prima fase verranno esclusi pazienti con mutazioni di farmacoresistenza ai principali farmaci antiretrovirali, quelli con patologie renali e quelli con lupus eritematoso (che potrebbero avere reazioni collaterali all’uso di auranofin).
    c) Qualora questa prima fase del clinical trial preveda la sospensione di terapia, verrà somministrato un breve ciclo di ART al rebound del virus (seguendo il rationale di Shytaj et al. PLOS Pathogens 2012), in modo da cercare di prevenire sia la ricostituzione del reservoir virale sia un eventuale calo dei CD4. In ogni caso i dati presentati a Miami dal Dr. Shytaj dimostrano che il calo dei CD4 è temporaneo e che, in concomitanza con il calo della viral load e del DNA virale, i CD4 risalgono a livelli normali (seppur lentamente). Pertanto la soglia di esclusione basata sui livelli di CD4 non sarà particolarmente stringente (probabilmente intorno ai 500/microlitro di sangue).
    d) Gli end point sono in primo luogo la verifica della sicurezza e tollerabilità della terapia. In secondo luogo gli effetti della terapia sui livelli di DNA provirale a tre mesi dall’inizio della terapia e, in terza istanza (ma solo in presenza delle risorse necessarie), l’eventuale verifica di un effetto sui livelli del set point virale in seguito a sospensione della terapia dopo l’aggiunta di BSO.

La sperimentazione clinica inizierà, in due paesi esteri, come studio “proof of concept” sulla tollerabilità di auranofin + ART e sul suo potenziale impatto sul reservoir. Riallacciandomi a quanto ho detto prima, dato che, almeno per ora, l’intero carico economico della sperimentazione graverà su fondi esteri, sarà saggiato solo auranofin. Sarebbe stato bello aggiungere anche BSO e sospendere le terapie, ma ciò prevedrebbe un’ospedalizzazione che, per quanto breve, alzerebbe i costi. Io parteciperò scientificamente, ma, non avendo voce in capitolo sul lato economico, dovrò adeguarmi alle decisioni di altri. Non mi è pertanto possibile, al momento, fare previsioni sulle tempistiche della sperimentazione di auranofin e BSO. Per quanto riguarda lo studio proof of concept di auranofin, prevedo (ma non posso giurare) che si possa iniziare nella prima metà del 2014 in almeno uno dei due paesi coinvolti (Brasile e USA). Comunque io non sarò il direttore di questi studi e pertanto non avrò potere di arruolamento. Ho ricevuto, nel corso di questi mesi centinaia di messaggi da parte di persone che vivono con HIV/AIDS e che vogliono apportare un miglioramento alle loro vite. Cogliendo l’occasione di questa intervista, voglio dire ai pazienti italiani che mi dispiace infinitamente non poter dare loro le desiderate informazioni circa l’inizio di una sperimentazione clinica in Italia. Io ce l’ho messa davvero tutta, ma la cosa trascende ogni mio controllo.


● State valutando il follow up a lungo termine del DNA virale? Su che cosa lavorerete adesso? Per esempio, ritenete di dover approfondire la questione, di cui avete discusso a Miami, del ruolo dell’immunità cellulare diretta contro la Gag dell’SIV? Se, come avete dimostrato, le risposte anti-Gag stimolate dal trattamento con H-iART/auranofin/BSO sono ciò che ha permesso il buon controllo della viremia in alcuni macachi, c’è modo di aumentare queste risposte? E di stimolarle nei macachi che non hanno risposto bene al trattamento?

Di questo ramo della ricerca si sta occupando il mio collaboratore, il succitato Iart Shytaj. Il progetto (ovvero quello non finanziato da ANLAIDS) prevedeva anche il follow-up del DNA virale. Se ci riusciremo, lavoreremo comunque su un’ulteriore caratterizzazione della risposta immunitaria dei macachi trattati con auranofin e BSO (confrontandola con quella di alcuni controlli) e in generale sull’analisi dello stato immunitario che accompagna il controllo della viremia a seguito di sospensione di terapia (marker di attivazione, proliferazione etc.). Inoltre stiamo attendendo da un laboratorio americano i risultati del sequenziamento del virus che emerge nei vari “blip” (che sono poi controllati dal sistema immunitario), per capire se si tratti di episodi di riattivazione del virus latente o se vi sia qualche serbatoio di replicazione virale a bassi livelli durante tutto il follow-up. L’idea di utilizzare quanto appreso sull’immunità di questi macachi per aumentare ulteriormente queste risposte è interessante e ci stiamo pensando. Comunque, i dati che abbiamo mostrato a Miami suggeriscono che il controllo della carica virale a seguito della terapia migliori con il passare del tempo e quindi, anche in virtù del risultato recentemente pubblicato dal gruppo di Louis Picker, è importante continuare il follow-up onde vedere se, alla lunga, l’infezione possa essere eliminata spontaneamente dalle risposte immunitarie che abbiamo descritto. Ci tengo a precisare però che non vi sono macachi che non hanno risposto al ciclo combinato di ART/auranofin/BSO, entrambi i macachi sottoposti a questo trattamento hanno poi mostrato un controllo a lungo termine della viral load nonché ricostituzione immunitaria. Per quanto il numero di tali macachi sia limitato, la slide che precede le conclusioni mostra un’analisi statistica che indica come ottenere il 100% di successo terapeutico in tutti i macachi trattati con auranofin e BSO (e solo in quelli, in tutta la coorte) sia con tutta probabilità dovuto ad un reale effetto terapeutico e non al caso.


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MessaggioInviato: martedì 10 dicembre 2013, 10:44 
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dora ma questi 2 nuovi farmaci aggiunti da savarino che hanno portato a questi suoi risultati ,vanno aggiunti a una determinata combinazione "classica"da lui provata (tipo sustiva + truvada che so) oppure vanno aggiunti alla haart in generale,qualsiasi sia la combinazione che una persona prende?Perchè i resistenti a quella determinata combinazione poi non potrebbero usufruirne... Leggevo i nomi dei prinicipi attivi che hai scritto ma sono vari.Poi però dice che dice che il tipo di haart non dovrebbe essere un problema,anche se lui credo non ha provato tutte le combinazioni ma solo qualcuna determinata no?


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MessaggioInviato: martedì 10 dicembre 2013, 11:16 
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alfaa ha scritto:
dora ma questi 2 nuovi farmaci aggiunti da savarino che hanno portato a questi suoi risultati ,vanno aggiunti a una determinata combinazione "classica"da lui provata (tipo sustiva + truvada che so) oppure vanno aggiunti alla haart in generale,qualsiasi sia la combinazione che una persona prende?Perchè i resistenti a quella determinata combinazione poi non potrebbero usufruirne... Leggevo i nomi dei prinicipi attivi che hai scritto ma sono vari.Poi però dice che dice che il tipo di haart non dovrebbe essere un problema,anche se lui credo non ha provato tutte le combinazioni ma solo qualcuna determinata no?

Una cosa è stata la sperimentazione sul modello animale (modello creato da Savarino e dal suo gruppo di lavoro, fra l'altro), che nella versione completa del protocollo ha previsto 5 farmaci antiretrovirali (una sorta di megaART o, come l'hanno chiamata nell'articolo su Retrovirology, H-iART: tenofovir, emtricitabina, raltegravir, darunavir/r e maraviroc) + auranofin + BSO. Altra cosa sarà la sperimentazione su esseri umani perché, se leggi quello che ci ha detto Savarino,

    Cita:
    Il tipo di ART a cui il paziente è sottoposto non costituirà probabilmente motivo di esclusione. In questa prima fase verranno esclusi pazienti con mutazioni di farmacoresistenza ai principali farmaci antiretrovirali, quelli con patologie renali e quelli con lupus eritematoso (che potrebbero avere reazioni collaterali all’uso di auranofin).

Ciò significa che se un paziente arruolato è in terapia - come esemplifichi tu - con sustiva e truvada, quelli continuerà a prendere durante la sperimentazione.
Alla ART di ciascun paziente verrà aggiunto uno solo dei due farmaci che rientrano nel "protocollo completo": l'auranofin. E capisco bene il rammarico di Savarino, dal momento che questa sperimentazione pilota si troverà a partire con un protocollo parziale e sarà priva della BSO, che ha contribuito al successo con i due macachi.
A me, che vedo le cose dall'esterno e da ignorante, questa limitazione pare un problema non di poco conto, che finirà con l'allungare di molto i tempi della "vera" sperimentazione, quella in cui alla ART e all'auranofin sarà aggiunta anche la BSO.


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MessaggioInviato: martedì 10 dicembre 2013, 11:48 
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Eh in effetti anche la mia impressione è di delusione, "l'effetto Lourdes" si era prodotto solo con la terapia completa. Non riesco a capire: perché sperimentare una terapia che si sa già in partenza che quasi sicuramente non avrà l'effetto sperato? Non ne capisco il senso... Possibile che l'aggiunta della BSO determini un aumento di costi così elevato? Sembra quasi che ci sia la volontà di rallentare lo studio... A questo punto non sarebbe meglio aspettare un anno e iniziare nel 2015 la sperimentazione completa in Italia?
Cmq la morale di questa storia è deprimente: perfino in un ambito così delicato come la ricerca sull'HIV in Italia prevalgono su tutto le logiche consociative, le baronìe, la salvaguardia dei gruppi di potere, i levantinismi... Che tristezza...


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MessaggioInviato: martedì 10 dicembre 2013, 12:16 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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admeto ha scritto:
Possibile che l'aggiunta della BSO determini un aumento di costi così elevato? Sembra quasi che ci sia la volontà di rallentare lo studio... A questo punto non sarebbe meglio aspettare un anno e iniziare nel 2015 la sperimentazione completa in Italia?

La BSO deve essere somministrata per infusione, quindi richiede un ricovero (credo sotto forma di DH) e questo evidentemente fa salire i costi.
Sto riflettendo su questo trial che parte con un protocollo monco e al momento si fanno sentire dentro di me due voci contrastanti: una è la voce massimalista, piuttosto irritata, che mi dice "che peccato/rabbia non darsi una mossa e partire subito con auranofin + BSO. Se va, va; e almeno non stiamo qui a chiedercelo per i prossimi N anni".
Ma c'è sempre anche una vocina saggia che parla in me. Questa contrasta la prima e mi dice "meglio questo che niente, l'importante è partire. Ricorda che anche i danesi volevano fare panobinostat + agonista del TLR9, ma stanno facendo solo l'HDACi e tanto male non pare che stia andando. Insomma, accontentiamoci di un trial pilota e stiamo a vedere che accade". Purché qualcosa accada - dice la prima voce, convinta solo a metà.

Cita:
Cmq la morale di questa storia è deprimente: perfino in un ambito così delicato come la ricerca sull'HIV in Italia prevalgono su tutto le logiche consociative, le baronìe, la salvaguardia dei gruppi di potere, i levantinismi... Che tristezza...

Caro Admeto, tu per tua fortuna (passami il termine, per favore) sei arrivato da poco. Ma chi è qui da qualche anno non può non ricordare i travasi di bile che abbiamo avuto a più riprese nei confronti di ANLAIDS: è l'unica, fra le tre associazioni più importanti, che spenda qualche euro per finanziare delle ricerche. E che cosa finanziava anni fa (adesso non so, ma controllerò)? Una ricerca sui sottotipi di HIV esistenti a Zanzibar!! (*)
Ti pare che una associazione che - per diversi anni! - spende il suo denaro in simili idiozie possa decidere di stanziare dei soldi per pagare una borsa di studio a un ricercatore come Iart Shytaj?!
E sai che cosa mi fa più rabbia? Che adesso presidente di ANLAIDS non è più M.me Fiore Crespi, ma il decano degli infettivologi italiani, il professor Mauro Moroni. Ecco, da una persona come lui ti aspetteresti una sensibilità diversa nei confronti della ricerca.




(*) Ho controllato nel sito di ANLAIDS e ... eccolo il famigerato "Studio dei sottotipi di HIV circolanti a Zanzibar": SOSTEGNO AL PROGETTO “COSVID-ZAN” (2000 – 2010). Che vergogna.


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MessaggioInviato: martedì 10 dicembre 2013, 15:51 
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Iscritto il: giovedì 24 ottobre 2013, 17:41
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Dora ha scritto:
alfaa ha scritto:
dora ma questi 2 nuovi farmaci aggiunti da savarino che hanno portato a questi suoi risultati ,vanno aggiunti a una determinata combinazione "classica"da lui provata (tipo sustiva + truvada che so) oppure vanno aggiunti alla haart in generale,qualsiasi sia la combinazione che una persona prende?Perchè i resistenti a quella determinata combinazione poi non potrebbero usufruirne... Leggevo i nomi dei prinicipi attivi che hai scritto ma sono vari.Poi però dice che dice che il tipo di haart non dovrebbe essere un problema,anche se lui credo non ha provato tutte le combinazioni ma solo qualcuna determinata no?

Una cosa è stata la sperimentazione sul modello animale (modello creato da Savarino e dal suo gruppo di lavoro, fra l'altro), che nella versione completa del protocollo ha previsto 5 farmaci antiretrovirali (una sorta di megaART o, come l'hanno chiamata nell'articolo su Retrovirology, H-iART: tenofovir, emtricitabina, raltegravir, darunavir/r e maraviroc) + auranofin + BSO. Altra cosa sarà la sperimentazione su esseri umani perché, se leggi quello che ci ha detto Savarino,

    Cita:
    Il tipo di ART a cui il paziente è sottoposto non costituirà probabilmente motivo di esclusione. In questa prima fase verranno esclusi pazienti con mutazioni di farmacoresistenza ai principali farmaci antiretrovirali, quelli con patologie renali e quelli con lupus eritematoso (che potrebbero avere reazioni collaterali all’uso di auranofin).

Ciò significa che se un paziente arruolato è in terapia - come esemplifichi tu - con sustiva e truvada, quelli continuerà a prendere durante la sperimentazione.
Alla ART di ciascun paziente verrà aggiunto uno solo dei due farmaci che rientrano nel "protocollo completo": l'auranofin. E capisco bene il rammarico di Savarino, dal momento che questa sperimentazione pilota si troverà a partire con un protocollo parziale e sarà priva della BSO, che ha contribuito al successo con i due macachi.
A me, che vedo le cose dall'esterno e da ignorante, questa limitazione pare un problema non di poco conto, che finirà con l'allungare di molto i tempi della "vera" sperimentazione, quella in cui alla ART e all'auranofin sarà aggiunta anche la BSO.


Ok speriamo questa cura possa essere associata tranquillamente anche agli inibitori della proteasi.... Comunque a quanto pare le cose saranno molto lunghe


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MessaggioInviato: sabato 14 dicembre 2013, 8:55 
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alfaa ha scritto:
Comunque a quanto pare le cose saranno molto lunghe

Lo temo anch'io. E un'altra preoccupazione che mi è nata in questi giorni è che il protocollo "monco" (o la terapia "via di mezzo" ART+AU - come preferite) che verrà utilizzato in questa sperimentazione clinica iniziale dia così scarsi risultati da spingere a lasciar perdere tutto. Non dimentichiamo che questo studio “proof of concept” sarà sulla tollerabilità di auranofin + ART e sul suo potenziale impatto sul reservoir. Se di impatto non se ne vede alcuno, il rischio è che si decida di non proseguire. Ma sarebbe davvero un peccato, perché è proprio la versione completa del protocollo ad aver dato i risultati più interessanti.

Ho avuto il tempo solo adesso di riprendere l'ultima delle slides della presentazione di Miami e di modificarla un poco, perché era così larga da non essere pubblicabile nel forum (ho arbitrariamente tolto tre colonne dedicate all'MHC dei macachi, alla data di infezione e al tempo dall'infezione all'inizio della terapia, ma anche così la tabella è molto larga).
È un atto dovuto perché, quando la scorsa estate uscì l'articolo su Retrovirology, io mi sentii frustrata e infuriata poiché non riuscivo a capire quali macachi avessero ricevuto quali interventi terapeutici e non volevo dover riprendere tutti gli articoli scritti dal gruppo di lavoro di Savarino per mettere insieme i dati.

Dora ha scritto:
Stavo tentando di preparare una tabella riassuntiva dei vari trattamenti ricevuti dai diversi macachi nel corso di tre anni di sperimentazione (2010-2012).
Pensavo di creare una tabella in cui, accanto alla colonna con l'ID del macaco, comparissero tante colonne del tipo
    • ART (tenofovir, emtricitabina, raltegravir),
    • iART (ART + darunavir/r)
    • H-iART (iART + maraviroc)
    • H-iART dopo TI (H-iART dopo interruzione terapeutica)
    • AU (Auranofin)
    • BSO (butionina sulfossimina)
    • anti-CD8
    • VL set point
    • VL dopo TI
    • *Effetto Lourdes*

La mia idea era di mettere una semplice X nelle caselle dove c'era stato un intervento terapeutico e un valore in corrispondenza delle viremie. Un "sì" o un "no" nella casella finale della colonna "*Effetto Lourdes*" ci avrebbe fatto comprendere se una scimmia aveva raggiunto o meno l'obiettivo della cura funzionale.
Speravo così di avere visivamente sott'occhio la sperimentazione.
Ma non riesco a far corrispondere i macachi agli interventi sulla base di quanto pubblicato nell'articolo su Retrovirology.
Sono certa che dipende da una mia limitazione e non dall'ordine mentale di chi quell'articolo l'ha scritto: da qualche parte devono esserci tutti i dati che servono per CAPIRE A CHI È STATO FATTO CHE COSA (E QUANDO) E QUALE EFFETTO È STATO RAGGIUNTO.
Ammetto che ci sono dei materiali supplementari, che non ho ancora guardato e che dubito guarderò mai. Forse lì si trova tutto quello che a me continua a sfuggire.
Invito quindi chi avesse una disposizione mentale più simile a quella di Savarino che alla mia a cimentarsi in un compito che - ne sono convinta - potrebbe essere utile a tutti.


Andrea Savarino deve aver ascoltato le mie lamentele, perché ci regala una tabella riassuntiva dello stato dei macachi e degli interventi fatti ( grazie! Immagine ).

Ed eccola qui, nella versione ristretta da me (mentre l'originale può essere visto qui):

Immagine


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MessaggioInviato: sabato 14 dicembre 2013, 21:22 
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Ma anche su pochi pazienti sarebbe stata costosa la sperimentazione? che assurdità ,è come dire "il truvada funziona sulle scimmie però usiamo nella sperimentazione umana il tenofovir soltanto senza l'altro principio" boh O forse se non avranno risultati,proveranno la cura completa? non so....


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MessaggioInviato: martedì 17 dicembre 2013, 7:59 
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alfaa ha scritto:
O forse se non avranno risultati,proveranno la cura completa? non so....

Me lo auguro.
In ogni caso, pochi giorni fa Savarino e il suo gruppo di lavoro hanno pubblicato su Nature (Cell Death and Disease, per la precisione) un articolo dedicato agli effetti in vitro dell'auranofin su cellule di persone con HIV, in cui vengono anche spiegati i meccanismi molecolari attraverso cui questo composto dell’oro riesce ad agire sul reservoir dell’HIV nei CD4: A candidate anti-HIV reservoir compound, auranofin, exerts a selective ‘anti-memory’ effect by exploiting the baseline oxidative status of lymphocytes.

Questa parte della ricerca arriva proprio nel momento in cui sappiamo che la sperimentazione clinica riguarderà soltanto l'auranofin, quindi mi pare utile raccontarne molto brevemente qualcosa (i dettagli sono piuttosto complicati, ma possono essere letti nell'articolo, che è open access).
L’auranofin è usato da anni contro l’artrite reumatoide e può essere assunto per diversi mesi (non oltre i 9, se non ricordo male) in modo continuato senza che si sviluppino resistenze; è già stato testato “off label” per certi tipi di cancro (leucemie), perché è in grado di favorire la differenziazione cellulare; ed è capace di indurre stress ossidativo. Quello che si sapeva prima di questa ricerca è che l’auranofin ha la caratteristica di indurre sottoregolazione nel CD27, che è un antigene di superficie dei leucociti che favorisce la sopravvivenza delle cellule e caratterizza, in particolare, i linfociti T memoria (sia Tcm = memoria centrali, sia Ttm = memoria transitori), che sappiamo essere uno dei maggiori reservoir dell’HIV. L’auranofin uccide in modo selettivo questi linfociti T memoria, mentre non agisce sui linfociti T naive e non causa danno immunitario in vivo.

L’ipotesi su cui Savarino aveva iniziato a lavorare anni fa era dunque che la sottomodulazione del CD27 nei CD4 memoria centrali e memoria transitori (cioè una sottoregolazione nell'espressione di questo marker in questi particolari sottotipi di CD4) possa diminuire l’emivita del reservoir, contribuendo così al suo esaurimento.

Benché i sali d’oro siano studiati da secoli, un’idea chiara degli effetti e dei meccanismi d’azione dell’auranofin sul sistema immunitario e specificamente sul comparto dei CD4 mancava. Si sapeva che danneggia la capacità proliferativa dei linfociti T in vitro e diminuisce la produzione di citochine infiammatorie nei macrofagi e nei linfociti T. Ma i meccanismi molecolari associati a questi effetti erano stati caratterizzati solo nelle cellule tumorali, non nei linfociti primari.

Quello che Savarino e colleghi sono riusciti a fare in quest’ultimo lavoro è dimostrare che le principali difese anti-ossidanti delle cellule diminuiscono quanto più avanzato è lo stadio di differenziazione dei linfociti e che questa carenza nel difendersi dai processi ossidativi caratteristica dei CD4 memoria - che sono lo stadio di differenziazione più avanzato dei linfociti T - comporta una maggiore suscettibilità ad una cascata di segnali chimici innescati dall’auranofin, che portano alla morte della cellula. Fra l'altro, l'auranofin è stato testato anche sulle staminali CD34+ e si è visto che non aveva alcun effetto.

Dire che l’auranofin ha due effetti, uno “pro-differenziante” ed uno “pro-apoptotico”, significa che questo farmaco spinge i CD4 memoria a differenziarsi e a morire.
E questo tipo di effetto si è visto anche nei CD8 memoria centrali, che sono i linfociti T che aumentano a dismisura quando l’infezione progredisce e la cui eliminazione grazie all’auranofin nei macachi con SIV può spiegare il miglioramento delle risposte immuni, che hanno contribuito al controllo delle viremie e di cui abbiamo parlato vedendo gli altri lavori di Savarino.

La scoperta che i CD4 Tcm e Ttm, che costituiscono il grosso del reservoir, sono molto meno capaci di difendersi dai processi ossidativi di quanto lo siano i CD4 naive indica quello che Savarino definisce “un tallone d’Achille” del reservoir, che conferma come ben fondata l’ipotesi iniziale sulla capacità dell’auranofin di contribuire alla distruzione del reservoir dei CD4.


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MessaggioInviato: sabato 1 febbraio 2014, 0:33 
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Ma savarino da chi sta ricevendo i finanziamenti? Non dall'italia a quanto ho capito,quindi i trial dove si stanno svolgendo?


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