Carlos Barbas, dello Scripps: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 483#p19483 e http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 791#p19791.Leon ha scritto:non ritrovo più il post in cui parlavi di quel tizio che, a quanto pare, aveva trovato il modo di usare le nucleasi a dita di zinco senza bisogno di vettori
[STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in topi 2
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Di che cosa stia facendo Paula Cannon non so nulla, perché è da tempo che non pubblica articoli sulle staminali e di sue partecipazioni rilevanti a congressi non me ne risultano.
Ho però appena letto una nota di Sangamo relativa al trial di modificazione delle staminali con ZFN per persone con HIV e linfoma.
Si tratta di un report che la società di Richmond ha preparato per la United States Securities and Exchange Commission relativamente alle proprie attività nel periodo febbraio-settembre 2012.
Nella sezione "Funding from Research Foundations" (pp. 11-12 del PDF), sotto la voce "California Institute for Regenerative Medicine" si racconta del finanziamento stanziato dal CIRM e anche del modo estremamente graduale in cui sta venendo erogato a Sangamo (la solita fregatura, quando si ricevono finanziamenti per una ricerca, è che PRIMA devi spendere dei soldi che in genere non hai e solo DOPO questo denaro ti viene ridato dal finanziatore. Quindi devi fare dei debiti e non si sa bene quando potrai ripagarli).
Da quel che riesco a capire, parrebbe che i famosi 14,5 milioni non debbano coprire soltanto la fase clinica della sperimentazione, insomma il momento in cui i pazienti vanno a City of Hope e le staminali modificate gli vengono trasfuse, con quel che segue. Il grant serve a finanziare (sia pure parzialmente) i costi dell'approntamento della tecnologia per modificare in modo sicuro le staminali.
Quindi, se ho capito giusto, il progetto non è lì stagnante, come temevamo, ma è ancora in movimento e il trapianto sarà solo la sua fase finale.
Ho però appena letto una nota di Sangamo relativa al trial di modificazione delle staminali con ZFN per persone con HIV e linfoma.
Si tratta di un report che la società di Richmond ha preparato per la United States Securities and Exchange Commission relativamente alle proprie attività nel periodo febbraio-settembre 2012.
Nella sezione "Funding from Research Foundations" (pp. 11-12 del PDF), sotto la voce "California Institute for Regenerative Medicine" si racconta del finanziamento stanziato dal CIRM e anche del modo estremamente graduale in cui sta venendo erogato a Sangamo (la solita fregatura, quando si ricevono finanziamenti per una ricerca, è che PRIMA devi spendere dei soldi che in genere non hai e solo DOPO questo denaro ti viene ridato dal finanziatore. Quindi devi fare dei debiti e non si sa bene quando potrai ripagarli).
Da quel che riesco a capire, parrebbe che i famosi 14,5 milioni non debbano coprire soltanto la fase clinica della sperimentazione, insomma il momento in cui i pazienti vanno a City of Hope e le staminali modificate gli vengono trasfuse, con quel che segue. Il grant serve a finanziare (sia pure parzialmente) i costi dell'approntamento della tecnologia per modificare in modo sicuro le staminali.
Quindi, se ho capito giusto, il progetto non è lì stagnante, come temevamo, ma è ancora in movimento e il trapianto sarà solo la sua fase finale.
- In October 2009, the California Institute for Regenerative Medicine (CIRM), a State of California entity, granted a $14.5 million Disease Team Research Award to develop an AIDS-related lymphoma therapy based on the application of ZFN gene-editing technology in stem cells.
The four year grant supports an innovative research project conducted by a multidisciplinary team of investigators, including investigators from the University of Southern California, City of Hope National Medical Center and Sangamo BioSciences.
Sangamo expects to receive funding up to $5.2 million from the total amount awarded based on expenses incurred for research and development efforts by Sangamo as prescribed in the agreement, and subject to its terms and conditions.
The award is intended to substantially fund Sangamo’s research and development efforts related to the agreement.
The State of California has the right to receive, subject to the terms and conditions of the agreement between Sangamo and CIRM, payments from Sangamo resulting from sales of a commercial product resulting from research and development efforts supported by the grant, not to exceed two times the amount Sangamo receives in funding under the agreement with CIRM.
Revenues attributable to research and development performed under the CIRM grant agreement were $0.3 million and $0.6 million during the three months ended September 30, 2012 and 2011, respectively and $0.9 million and $1.3 million during the nine months ended September 30, 2012 and 2011, respectively.
Related costs and expenses incurred under the CIRM agreement were $0.3 million and $0.5 million during the three months ended September 30, 2012 and 2011, respectively, and $0.9 million and $1.5 million during the nine months ended September 30, 2012 and 2011, respectively.
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
I Sangamos sono tutti molto eccitati perché per il quarto anno di seguito sono stati invitati al CROI (which is maybe not a record but certainly this is highly unusual). Porteranno i dati parziali dei due trial di fase II con l'SB-728-T (dove T sta per CD4), mentre i dati definitivi si avranno a fine anno prossimo (tutto questo lo sappiamo già, quindi non sto a segnalarlo nel thread dedicato a questa ricerca).
Inoltre ritengono che entro il 2015 potranno completare la fase III (il cui inizio è previsto per il 2013-14) e avere ben 7 INDs applications (cioè richieste di brevetto per 7 investigational new drugs)
Quello che però vorrei segnalare qui è che, nella stessa Analyst Briefing Conference Call fatta due giorni fa, hanno finalmente lasciato trapelare qualche informazione sulla modificazione delle staminali e sui tempi di inizio del trial della Cannon che - ribadiscono - è una ricerca fatta insieme al CIRM, a City of Hope e alla University of Southern California:
Inoltre ritengono che entro il 2015 potranno completare la fase III (il cui inizio è previsto per il 2013-14) e avere ben 7 INDs applications (cioè richieste di brevetto per 7 investigational new drugs)
Quello che però vorrei segnalare qui è che, nella stessa Analyst Briefing Conference Call fatta due giorni fa, hanno finalmente lasciato trapelare qualche informazione sulla modificazione delle staminali e sui tempi di inizio del trial della Cannon che - ribadiscono - è una ricerca fatta insieme al CIRM, a City of Hope e alla University of Southern California:
- We have successfully modified stem cells to a very high level and we have successfully engrafted those. So we think we are on the downhill journey to complete toxicology and other studies to have an IND for our stem cell program in 2014.
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
La nostra Paula continua a lavorare attorno alle staminali, sempre qualche nuovo passettino. E speriamo che, con tutti questi piccoli passi, non stia continuamente girando in tondo.
Come ogni anno, ha partecipato all'American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) Annual Meeting e porta tre lavori:
[183] Electroporation of ZFN mRNA Enables Efficient CCR5 Gene Disruption in Mobilized Blood Hematopoietic Stem Cells at Clinical Scale
Per passare finalmente dai topini alle persone, è necessario
La cosa interessante è che se si usa questo metodo, invece dei vettori virali, per portare le ZFN nelle cellule, pare che si eliminino i rischi di mutagenesi inserzionale.
[487] Optimizing Plasmid DNA Templates for Homologous Recombination-Mediated Gene Modification Following Zinc Finger Nuclease Treatment of Hematopoietic Stem Cells
Dal momento che le nucleasi come le ZFN creano una rottura nel DNA che poi deve essere riparata dai due meccanismi di riparazione cellulare - uno, che comporta sovente inserzioni o delezioni nel sito di rottura e quindi va bene se si vuole distruggere un gene; l'altro, che è più preciso e in genere impedisce la perdita di informazioni genetiche - su questo secondo meccanismo cerca di lavorare la Cannon per ridurre la citotossicità che si verifica quando si introduce nel DNA una sequenza per correggere o aggiungere un gene.
[184] Next Generation TALENs Mediate Efficient Disruption of the CCR5 Gene in Human HSCs
Dei tre lavori, quello che ha attirato la mia attenzione è il terzo, perché qui la Cannon va oltre le nucleasi a dita di zinco e sperimenta le TALEN per distruggere il CCR5 sulle staminali umane.
Queste proteine sono una classe di endonucleasi ingegnerizzate e promettono di essere molto più precise ed efficaci delle ZFN.
Come ogni anno, ha partecipato all'American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) Annual Meeting e porta tre lavori:
[183] Electroporation of ZFN mRNA Enables Efficient CCR5 Gene Disruption in Mobilized Blood Hematopoietic Stem Cells at Clinical Scale
Per passare finalmente dai topini alle persone, è necessario
- 1) riuscire a modificare in modo efficiente altre cellule, oltre alle staminali del midollo, in particolare le staminali mobilizzate nel sangue periferico;
2) sviluppare un processo abbastanza rapido e tollerabile per evitare la differenziazione delle staminali e la perdita della loro "staminalità" mentre le si stanno modificando ex vivo;
3) essere capaci di modificare un numero di staminali sufficiente per un trapianto su esseri umani.
La cosa interessante è che se si usa questo metodo, invece dei vettori virali, per portare le ZFN nelle cellule, pare che si eliminino i rischi di mutagenesi inserzionale.
[487] Optimizing Plasmid DNA Templates for Homologous Recombination-Mediated Gene Modification Following Zinc Finger Nuclease Treatment of Hematopoietic Stem Cells
Dal momento che le nucleasi come le ZFN creano una rottura nel DNA che poi deve essere riparata dai due meccanismi di riparazione cellulare - uno, che comporta sovente inserzioni o delezioni nel sito di rottura e quindi va bene se si vuole distruggere un gene; l'altro, che è più preciso e in genere impedisce la perdita di informazioni genetiche - su questo secondo meccanismo cerca di lavorare la Cannon per ridurre la citotossicità che si verifica quando si introduce nel DNA una sequenza per correggere o aggiungere un gene.
[184] Next Generation TALENs Mediate Efficient Disruption of the CCR5 Gene in Human HSCs
Dei tre lavori, quello che ha attirato la mia attenzione è il terzo, perché qui la Cannon va oltre le nucleasi a dita di zinco e sperimenta le TALEN per distruggere il CCR5 sulle staminali umane.
Queste proteine sono una classe di endonucleasi ingegnerizzate e promettono di essere molto più precise ed efficaci delle ZFN.
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Ho avuto finalmente il tempo di indagare sullo stato della ricerca di Paula Cannon e ho trovato un report del CIRM in cui si dà conto dei progressi del progetto di ricerca (ricordo che il finanziamento di 14 milioni di dollari ha la durata di 4 anni e ora siamo arrivati all’ultimo anno; poi, se tutto va bene, dovrebbe avere inizio la fase clinica).
Dal report si evince che sono stati raggiunti gli obiettivi di ciascun anno, in particolare:
Bene, questo è quanto dice il report del CIRM. Ci conferma che il Dream Team sta lavorando alacremente e ci dice che i lavori presentati dalla Cannon un mese fa all'ASGCT, in particolare il primo, sono parte integrante del progetto.
Pare che tutto proceda secondo i piani.
Io, però, ho avuto l'idea di leggere l'articolo (open access) che esce nel numero di giugno di Molecular Therapy, perché questa storia del cambiare in corsa il metodo di modificazione delle staminali volevo capirla un po' meglio.
Senza andare troppo nei dettagli, quello che si racconta in questo articolo è un sostanziale fallimento dell'Ad5 come vettore (è ben sfigato, questo Ad5, ultimamente!).
Le proteine a dita di zinco (ZF) si legano al DNA secondo sequenze specifiche e, quando sono unite a una endonucleasi (ZFN), possono essere costruite in modo da tagliare il DNA in un sito specifico. Un aspetto interessante delle ZFN è che hanno bisogno di essere espresse per un tempo molto breve: appena hanno distrutto in modo permanente la sequenza del genoma contro la quale sono dirette, si autodistruggono, diminuendo così la probabilità che si arrivi alla presentazione dell’antigene e quindi alla distruzione da parte del sistema immunitario, che si verifica invece con altre proteine transgeniche che si esprimono in modo stabile.
L’obiettivo da raggiungere prima di sperimentare questa tecnologia sull’uomo è la creazione di procedure di norme di buona fabbricazione per la distruzione del CCR5 sulle staminali mediante ZFN.
Su questo hanno lavorato Cannon (e Zaia, e DiGiusto e Sangamo …). E in questo articolo descrivono come sono arrivati ad ottimizzare questa procedura, utilizzando come vettore delle ZFN l’adenovirus 5, in modo da arrivare alla massima distruzione del CCR5 con il minimo impatto sul potenziale ematopoietico delle staminali.
Nel famoso esperimento della Cannon sui topi del 2009, in cui era stata usata l’elettroporazione per trasportare le ZFN nelle staminali, si era raggiunto circa il 17% di distruzione del CCR5: una percentuale ancora troppo bassa perché funzioni negli uomini.
D'altra parte, un vettore adenovirale sarebbe molto comodo, perché sono già stabilite delle norme di buona fabbricazione per produrlo in sicurezza ed è già in fase clinica nel trial di Sangamo sui CD4.
In questo studio, Cannon e colleghi hanno fatto tantissimi tentativi per migliorarne l’efficienza ma, come si vede dalla tabella riportata sotto, non si può dire che i risultati siano esaltanti. Il vettore Ad5 funziona, perché nelle cellule ci arriva (quando è stato abbinato a GFP – green fluorescent protein – quasi tutte le cellule sono diventate verdoline), ma la percentuale di distruzione del CCR5 è sempre troppo bassa per pensare che abbia una buona riuscita in un trapianto su esseri umani.
Il massimo che sono riusciti a ottenere è stata una distruzione di in media il 20% dei geni CCR5 quando le staminali sono state pre-stimolate con due attivatori del processo della protein-chinasi C, il PMA e la briostatina.
Questa scarsa attività delle ZFN viene attribuita almeno in parte proprio al vettore Ad5. Di qui la decisione espressa nel report del CIRM di passare all’elettroporazione.
Dal report si evince che sono stati raggiunti gli obiettivi di ciascun anno, in particolare:
- • Nel I anno il Disease Team (University of California, City of Hope e Sangamo) ha definito il processo di modificazione genetica delle cellule staminali/progenitrici ematopoietiche (HSPC) e l'ha testato in sperimentazioni precliniche.
• Nel II anno è stata sviluppata una procedura ottimizzata per introdurre in modo efficace le nucleasi a dita di zinco specifiche per il CCR5 nelle HSPC. È stato dimostrato che queste cellule modificate funzionano normalmente e mantengono le loro caratteristiche di staminali una volta coltivate in sistemi di tessuti; possono essere trapiantate nei topi; riescono a ricostituirne il sistema immunitario e sono rinvenibili nei topi anche tre mesi dopo il trapianto. Sono inoltre state definite delle procedure per riuscire a produrre HSPC CCR5-negative su una scala abbastanza ampia da poter essere utilizzate in clinica. Infine, sono stati fatti i test preclinici di sicurezza ed efficacia necessari prima di passare in fase clinica.
• Nel III anno il Disease Team si è concentrato sulla tecnologia utilizzata per trasportare le ZFN dentro le staminali. Normalmente era stato usato come vettore un adenovirus (il solito Ad5), lo stesso usato nei trial clinici di modificazione dei linfociti T. In questa fase del progetto, Cannon e colleghi sono riusciti ad approntare un metodo che ha consentito loro di modificare le staminali su un’ampia scala, in condizioni adatte a un trial clinico. Questi risultati sono appena stati pubblicati in un articolo su Molecular Therapy (cioè Nature). Durante il III anno della ricerca, però, è stato sviluppato anche un nuovo metodo per trasportare le ZFN dentro le HSPC, mediante l’RNA messaggero (mRNA – metodo “SB-728mR”). Utilizzando un processo chiamato elettroporazione, una tecnica in cui si espone un miscuglio di staminali e SB-728mR a un campo elettrico transitorio, si è ottenuta un’efficace mutazione del gene CCR5. Le cellule così mutate hanno potuto essere trapiantate nei topi, hanno attecchito e si sono differenziate in cellule immunitarie umane che portavano il gene CCR5 mutato. Questo approccio basato sull’mRNA si è dimostrato potente e ben tollerato e presenta il vantaggio di eliminare la componente dei vettori virali dal processo di modificazione delle staminali. Si è pertanto deciso di utilizzare il processo di elettroporazione dell’SB-728mR per passare a una produzione su scala clinica delle staminali modificate e per fare richiesta all’FDA di dare inizio a un trial clinico.
• L’obiettivo del IV anno del progetto è di completare gli studi necessari a dimostrare la sicurezza di queste staminali e di presentare agli enti federali e locali la documentazione necessaria per portare questo nuovo farmaco in fase clinica.
Bene, questo è quanto dice il report del CIRM. Ci conferma che il Dream Team sta lavorando alacremente e ci dice che i lavori presentati dalla Cannon un mese fa all'ASGCT, in particolare il primo, sono parte integrante del progetto.
Pare che tutto proceda secondo i piani.
Io, però, ho avuto l'idea di leggere l'articolo (open access) che esce nel numero di giugno di Molecular Therapy, perché questa storia del cambiare in corsa il metodo di modificazione delle staminali volevo capirla un po' meglio.
Senza andare troppo nei dettagli, quello che si racconta in questo articolo è un sostanziale fallimento dell'Ad5 come vettore (è ben sfigato, questo Ad5, ultimamente!).
Le proteine a dita di zinco (ZF) si legano al DNA secondo sequenze specifiche e, quando sono unite a una endonucleasi (ZFN), possono essere costruite in modo da tagliare il DNA in un sito specifico. Un aspetto interessante delle ZFN è che hanno bisogno di essere espresse per un tempo molto breve: appena hanno distrutto in modo permanente la sequenza del genoma contro la quale sono dirette, si autodistruggono, diminuendo così la probabilità che si arrivi alla presentazione dell’antigene e quindi alla distruzione da parte del sistema immunitario, che si verifica invece con altre proteine transgeniche che si esprimono in modo stabile.
L’obiettivo da raggiungere prima di sperimentare questa tecnologia sull’uomo è la creazione di procedure di norme di buona fabbricazione per la distruzione del CCR5 sulle staminali mediante ZFN.
Su questo hanno lavorato Cannon (e Zaia, e DiGiusto e Sangamo …). E in questo articolo descrivono come sono arrivati ad ottimizzare questa procedura, utilizzando come vettore delle ZFN l’adenovirus 5, in modo da arrivare alla massima distruzione del CCR5 con il minimo impatto sul potenziale ematopoietico delle staminali.
Nel famoso esperimento della Cannon sui topi del 2009, in cui era stata usata l’elettroporazione per trasportare le ZFN nelle staminali, si era raggiunto circa il 17% di distruzione del CCR5: una percentuale ancora troppo bassa perché funzioni negli uomini.
D'altra parte, un vettore adenovirale sarebbe molto comodo, perché sono già stabilite delle norme di buona fabbricazione per produrlo in sicurezza ed è già in fase clinica nel trial di Sangamo sui CD4.
In questo studio, Cannon e colleghi hanno fatto tantissimi tentativi per migliorarne l’efficienza ma, come si vede dalla tabella riportata sotto, non si può dire che i risultati siano esaltanti. Il vettore Ad5 funziona, perché nelle cellule ci arriva (quando è stato abbinato a GFP – green fluorescent protein – quasi tutte le cellule sono diventate verdoline), ma la percentuale di distruzione del CCR5 è sempre troppo bassa per pensare che abbia una buona riuscita in un trapianto su esseri umani.
Il massimo che sono riusciti a ottenere è stata una distruzione di in media il 20% dei geni CCR5 quando le staminali sono state pre-stimolate con due attivatori del processo della protein-chinasi C, il PMA e la briostatina.
Questa scarsa attività delle ZFN viene attribuita almeno in parte proprio al vettore Ad5. Di qui la decisione espressa nel report del CIRM di passare all’elettroporazione.
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Forse ci siamo. 
Forse, se tutto va bene e il RECOMBINANT DNA ADVISORY COMMITTEE (RAC) degli NIH dà parere favorevole, entro pochi mesi il tanto sospirato trial di Paula Cannon potrà partire.
Il prossimo 12 settembre è prevista a Bethesda una riunione di questo comitato e John Zaia e Amrita Krishnan di City of Hope presenteranno un protocollo intitolato
(*)
Fonte: NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH (NIH) RECOMBINANT DNA ADVISORY COMMITTEE (RAC) 135th MEETING.
Forse, se tutto va bene e il RECOMBINANT DNA ADVISORY COMMITTEE (RAC) degli NIH dà parere favorevole, entro pochi mesi il tanto sospirato trial di Paula Cannon potrà partire.
Il prossimo 12 settembre è prevista a Bethesda una riunione di questo comitato e John Zaia e Amrita Krishnan di City of Hope presenteranno un protocollo intitolato
- A Phase I, Open-Label Study to Assess the Safety, Feasibility and Engraftment of Zinc Finger Nucleases CCR5 Modified Autologous CD34+ Hematopoietic Stem/Progenitor Cells (Sb-728mr-Hspc) with Escalating Doses Of Busulfan in HIV-1 (R5) Infected Subjects with Suboptimal CD4 Levels on Antiretroviral Therapy.
(*)
Dora ha scritto:
- • (...) Durante il III anno della ricerca, però, è stato sviluppato anche un nuovo metodo per trasportare le ZFN dentro le HSPC, mediante l’RNA messaggero (mRNA – metodo “SB-728mR”). Utilizzando un processo chiamato elettroporazione, una tecnica in cui si espone un miscuglio di staminali e SB-728mR a un campo elettrico transitorio, si è ottenuta un’efficace mutazione del gene CCR5. Le cellule così mutate hanno potuto essere trapiantate nei topi, hanno attecchito e si sono differenziate in cellule immunitarie umane che portavano il gene CCR5 mutato. Questo approccio basato sull’mRNA si è dimostrato potente e ben tollerato e presenta il vantaggio di eliminare la componente dei vettori virali dal processo di modificazione delle staminali. Si è pertanto deciso di utilizzare il processo di elettroporazione dell’SB-728mR per passare a una produzione su scala clinica delle staminali modificate e per fare richiesta all’FDA di dare inizio a un trial clinico.
Fonte: NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH (NIH) RECOMBINANT DNA ADVISORY COMMITTEE (RAC) 135th MEETING.
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Alla luce dei risultati per nulla esaltanti di un trial di trapianto AUTOLOGO di staminali (normali, non geneticamente modificate) in 10 persone con HIV e linfoma, che hanno subito un condizionamento molto pesante, hanno continuato la ART per tutto il tempo del pre- e post-trapianto, e NON sono guarite dall'infezione da HIV, da cui appare confermata l'ipotesi che la Graft vs Host abbia giocato un ruolo fondamentale nel successo sicuro di Timothy Brown e in quello quasi sicuro dei due pazienti bostoniani, mi sto chiedendo come la Cannon imposterà il suo trial, se fra un paio di settimane riceverà l'autorizzazione a partire da parte degli NIH.
Farà un condizionamento leggero, come aveva ipotizzato in passato, oppure pesante - tenendo conto che i suoi pazienti non potranno *beneficiare* di blandi episodi di GvHD e quindi potrebbe essere opportuno cercare di spazzar via quante più cellule infette possibile prima del trapianto?
Continuerà a somministrare la ART ai suoi pazienti come ha fatto Kuritzkes, oppure la sospenderà come ha fatto Hütter?
E anche: entreranno nel trial solo persone con HIV e concomitante patologia oncoematologica, oppure saranno arruolati pazienti "solo" con HIV e immunologic non responders, come sembrerebbe dal titolo della presentazione di Krishnan e Zaia (A Phase I, Open-Label Study to Assess the Safety, Feasibility and Engraftment of Zinc Finger Nucleases CCR5 Modified Autologous CD34+ Hematopoietic Stem/Progenitor Cells (Sb-728mr-Hspc) with Escalating Doses Of Busulfan in HIV-1 (R5) Infected Subjects with Suboptimal CD4 Levels on Antiretroviral Therapy)?
Non vedo l'ora che si sappia qualcosa della riunione del 12 settembre a Bethesda ...
Farà un condizionamento leggero, come aveva ipotizzato in passato, oppure pesante - tenendo conto che i suoi pazienti non potranno *beneficiare* di blandi episodi di GvHD e quindi potrebbe essere opportuno cercare di spazzar via quante più cellule infette possibile prima del trapianto?
Continuerà a somministrare la ART ai suoi pazienti come ha fatto Kuritzkes, oppure la sospenderà come ha fatto Hütter?
E anche: entreranno nel trial solo persone con HIV e concomitante patologia oncoematologica, oppure saranno arruolati pazienti "solo" con HIV e immunologic non responders, come sembrerebbe dal titolo della presentazione di Krishnan e Zaia (A Phase I, Open-Label Study to Assess the Safety, Feasibility and Engraftment of Zinc Finger Nucleases CCR5 Modified Autologous CD34+ Hematopoietic Stem/Progenitor Cells (Sb-728mr-Hspc) with Escalating Doses Of Busulfan in HIV-1 (R5) Infected Subjects with Suboptimal CD4 Levels on Antiretroviral Therapy)?
Non vedo l'ora che si sappia qualcosa della riunione del 12 settembre a Bethesda ...
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
È passato quasi un mese, ma della decisione degli NIH se dare o meno il via al trial della Cannon non sono riuscita a sapere nulla.Dora ha scritto:Non vedo l'ora che si sappia qualcosa della riunione del 12 settembre a Bethesda ...
Il 14 ottobre, però, Sangamo parteciperà al 3rd Annual Regen Med Partnering Forum, che è parte dello "Stem Cell Meeting on the Mesa", a La Jolla, un incontro organizzato dalla Alliance for Regenerative Medicine (ARM), dal Sanford Consortium for Regenerative Medicine e dal California Institute for Regenerative Medicine (CIRM).
Non è ancora stato reso pubblico il titolo della presentazione, ma non mi risulta che Sangamo sia in attesa di far partire altre sperimentazioni cliniche sulle staminali oltre a quella della Cannon sull'SB-728mr-Hspc. Quindi confido che proprio di questa si parlerà lunedì prossimo.
- - Comunicato di Sangamo: http://investor.sangamo.com/releasedeta ... eID=795335
- Webcast della presentazione, da martedì mattina in poi: http://stemcellmeetingonthemesa.com/webcast/
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Segnalo qui l'inizio di un trial clinico di City of Hope (Amrita Krishnan) su pazienti con HIV e linfoma non-Hodgkin di trapianto di staminali trasdotte mediante un vettore lentivirale (rHIV7-shI-TAR-CCR5RZ) che codifica tre geni contro l'HIV e con possibile attività anti-tumorale.
Secondo il sito del National Cancer Institute, questa modificazione delle CD34 dovrebbe funzionare in questo modo:
La sperimentazione parte adesso e la sua fine è prevista per il 2030 - ragion per cui non mi pare necessario aprire un thread nuovo (ma parlarne qui ha un senso, non solo perché il trial è fatto a City of Hope, ma anche perché anche la nostra Paula inizierà presto il suo trial e, se non ricordo male, anche i suoi pazienti riceveranno un condizionamento [leggero? standard?] con busulfano).
Tutti i dettagli in ClinicalTrials.gov: Busulfan and Gene Therapy After Frontline Chemotherapy in Treating Patients With AIDS-Related Non-Hodgkin Lymphoma
Secondo il sito del National Cancer Institute, questa modificazione delle CD34 dovrebbe funzionare in questo modo:
- The 3 RNA products produced by the lentivirus are: a short hairpin RNA (shRNA) targeted to an exon of the HIV-1 genes tat/rev, designated as shI; a decoy for the HIV TAT reactive element, designated as TAR; a ribozyme targeting the host cells CCR5 chemokine receptor, designated as CCR5RZ. Upon administration, lentivirus vector rHIV7-shI-TAR-CCR5RZ-transduced hematopoietic progenitor cells expressing the 3 species of RNAs display 3 seperate mechanims of action: the shRNA blocks the transcription of tat/rev, the TAR decoy binds to the TAT protein that is essential for HIV replication, and CCR5RZ catalyzes CCR5 which is needed for viral attachment and entry into the host cells. Altogether, infusion of these HPCs may ultimately inhibit HIV replication and suppress HIV infection.
La sperimentazione parte adesso e la sua fine è prevista per il 2030 - ragion per cui non mi pare necessario aprire un thread nuovo (ma parlarne qui ha un senso, non solo perché il trial è fatto a City of Hope, ma anche perché anche la nostra Paula inizierà presto il suo trial e, se non ricordo male, anche i suoi pazienti riceveranno un condizionamento [leggero? standard?] con busulfano).
Tutti i dettagli in ClinicalTrials.gov: Busulfan and Gene Therapy After Frontline Chemotherapy in Treating Patients With AIDS-Related Non-Hodgkin Lymphoma