[STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN II

[Dora]

Cioe? fatemi capire bene, usano il ciclofosfamide per fare prima tabula rasa delle cellule o quasi, per poi infondere a spron battuto i Sangamizzati per vedere se attecchiscono e per quanto tempo?

Cara Melisanda,
scusa il ritardo del mio intervento, ma aspettavo di sapere qualcosa di più dalla conferenza per gli investitori di ieri. Spero, con quanto segue, di riuscire a rispondere alla tua domanda.

********************************

L’aveva anticipato durante una conference call dello scorso fine ottobre (http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 4673#p4673), ora Sangamo conferma – con il citato comunicato stampa del 9 gennaio (http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 9834#p9834) e durante la 30th Annual J.P. Morgan Healthcare Conference, che si è tenuta ieri a San Francisco - che sta dando inizio a due diverse sperimentazioni cliniche di fase 2 sui suoi CD4 resi CCR5 negativi grazie alle nucleasi a dita di zinco.


Figura 6



Figura 7




Edward Lanphier ha confermato che, a seguito dei dati presentati allo ICAAC di settembre (da qui in poi: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 1826#p1826), Sangamo ha deciso di partire con due diverse sperimentazioni cliniche di fase II relative al programma dell’SB-728, di distruzione del gene che codifica per il corecettore dell’HIV CCR5 su CD4 maturi e su cellule staminali/progenitrici ematopoietiche.
Anzitutto, ha ricapitolato le caratteristiche della tecnologia adottata e gli sviluppi descritti all’ultimo CROI e poi nel corso del 2011, soffermandosi sui dati delle due sperimentazioni cliniche di fase I, che dimostrano la sicurezza dell’SB-728, i suoi aspetti farmacologici e il suo funzionamento una volta che i CD4 modificati vengono reiniettati nei pazienti, attecchiscono e funzionano normalmente, andando a posizionarsi dove più servono (in special modo nella mucosa gastrointestinale, dove persistono reservoir virali pur in persone con viremia soppressa dalla HAART).

Figura 8




Figura 9




Lanphier ha ricordato che la questione cruciale di questa tecnologia, perché questa possa davvero portare a una cura funzionale, è la sua capacità di agire sulla viremia e dunque il suo effetto antivirale. Per questo, nel trial condotto da Carl June presso la Pennsylvania University, ai pazienti cui sono stati somministrati i CD4 modificati, dopo circa un mese dall’infusione è stata sospesa la HAART per 12 settimane. In base al protocollo stabilito inizialmente, dopo questi tre mesi a tutti sono stati ridati i farmaci antiretrovirali.

Questa interruzione terapeutica ha consentito di valutare gli effetti antivirali dei CD4 modificati e di analizzare la correlazione fra l’SB-728 e questi effetti anti-HIV. Quel che si è visto è stata una correlazione statisticamente significativa fra le cellule reinfuse in cui erano stati distrutti ENTRAMBI i geni che codificano per il CCR5 e una riduzione della viremia. In particolare, un paziente che era eterozigota Delta32, in cui quindi mancava per nascita un gene CCR5, e che si è trovato con entrambi i geni distrutti dalla procedura di modificazione via ZFN, ha presentato il maggior numero di modificazioni bialleliche: in lui (ora noto come il “Trenton patient”) la viremia si è mantenuta irrilevabile per tutti i tre mesi di sospensione terapeutica e tale era quando – in base al protocollo – ha dovuto ricominciare la HAART.

Figura 10




Figura 12




Figura 13




Figura 14




In base a questi risultati, si è stabilito di seguire l’opportunità di massimizzare la modificazione biallelica. Uno dei due nuovi trial, infatti – l’SB-728-902, coorte 5 – arruola persone nate eterozigoti Delta32: dopo due mesi dall’infusione dei CD4 modificati, il protocollo prevede che i pazienti sospendano la HAART, che riprenderanno (se non sarà necessario farlo prima) dopo 16 settimane. Tuttavia, se le viremie rimarranno irrilevabili, i pazienti continueranno a NON prendere la HAART e questo consentirà di valutare la longevità e la durata della risposta.

Il trial è cominciato e il primo paziente è già stato trattato.

Figura 15




Figura 17




Il secondo trial – chiamato SB-728-1101 – utilizza invece un approccio già ampiamente adottato in campo oncoematologico e immunologico: quello del condizionamento, ovvero della distruzione totale o – come in questo caso – parziale per via chemioterapica delle cellule del midollo osseo deputate alla produzione di cellule del sangue al fine di creare – in vivo – lo spazio che consenta alle cellule modificate e reinfuse di espandersi. L’obiettivo è quello di decuplicare o addirittura centuplicare i CD4 modificati biallelicamente, mentre nel trial presentato l’autunno scorso queste cellule erano soltanto raddopppiate.
Il regime di pre-condizionamento linfopenico prevede un aumento dei dosaggi del farmaco che verrà utilizzato [la ciclofosfamide (Cytoxan), che è un chemioterapico che può essere assunto sia per via orale, sia per via parenterale e che viene normalmente usato per diminuire la risposta immunitaria sia in caso di vari tumori, sia in caso di malattie autoimmuni. Si tratta di un farmaco che colpisce, specificamente e in modo transitorio, i linfociti T e insieme segnala ai nuovi CD4 reinfusi che devono moltiplicarsi rapidamente per rimediare alla deplezione dei vecchi].
Il resto del progetto del trial è simile a quello già descritto: i pazienti in HAART sospendono la terapia per 16 settimane al fine di poter valutare l’effetto antivirale del trattamento durante questi 4 mesi.
Il trial è aperto e sta reclutando pazienti.

Figura 16




Sangamo prevede di presentare almeno dei dati preliminari al prossimo CROI di Seattle, a inizio marzo.

Figura 38






Diapositive e audio disponibili in investor.sangamo.com

Trascrizione in seekingalpha.com



DOMANDA: che cosa differenzia il razionale del trial SB-728-1101, cioè l'uso di un chemioterapico in funzione linfoablativa, dall'ipotesi ventilata da Margolis nel suo report su St Martin, secondo cui "i primi studi pilota [della CANNON, non di JUNE & co.] saranno fatti su pazienti con linfoma HIV-correlato, presumibilmente utilizzando nucleasi trasdotte con vettori adenovirali entro linfociti T (non staminali)." Solo il fatto che i pazienti della Cannon che riceveranno CD4 e NON staminali modificati avranno, oltre all'HIV, pure un linfoma? Oppure è una storia del tutto differente? (cfr. http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8836#p8836)

[Dora]

Altra domanda (mi spiace, mi vengono a scoppio ritardato):

[Eilan]

Grazie Dora per la spiegazione e i nuovi aggiornamenti, anche se sempre con le dita incrociate tifo per loro, ho letto qualcosa a proposito del ciclofosfamide e non so se sentirmi frastornata, impaurita o altro.

[Dora]

ho letto qualcosa a proposito del ciclofosfamide e non so se sentirmi frastornata, impaurita o altro.

Hai ragione, non è certo acqua fresca. È però un farmaco molto usato, in tante e diverse patologie, proprio per i suoi effetti immunomodulanti in caso di immunoterapie. Non è del tutto chiaro il perché, ma quando viene usato in un regime di pre-condizionamento (analogo a quelli mielosoppressori che abbiamo visto nei casi di trapianto di staminali, ma ovviamente qui molto meno distruttivo) riesce ad eliminare i T-reg, a far produrre dei fattori di crescita (tipo interferoni) che favoriscono la crescita dei linfociti T e, avendo creato uno spazio all’interno del midollo, a favorire l’attecchimento dei CD4 reinfusi (vedi per esempio http://en.wikipedia.org/wiki/Cyclophosphamide).

Si è dimostrato che la sua azione biologica dipende dal dosaggio: dosi maggiori si associano a maggiore citotossicità e maggiore immunosoppressione, mentre un dosaggio basso ma somministrato per tempi lunghi ha effetti immunostimolanti (vedi Oral low-dose cyclophosphamide in metastatic hormone refractory prostate cancer).

Tieni conto che, mentre in altre patologie viene somministrato per tempi piuttosto prolungati e a dosaggi molto alti (per dosi elevate, si intendono più di 120 mg/kg in infusione endovenosa per diversi giorni), il protocollo previsto da Sangamo stabilisce di somministrare un’unica infusione di 200 mg, 500 mg o 1000 mg il giorno prima della reinfusione dei CD4 modificati (e tieni conto che, pur essendo i Sangamos di solito piuttosto precisi, non hanno specificato “per kg”, anche se immagino che i pazienti di peso maggiore potrebbero ricevere il dosaggio più alto; ma è una mia illazione e dobbiamo aspettare che il trial sia pubblicato in http://clinicaltrial.gov/). Basta così, da quel che ho capito.

Per finire, è vero che – come tutti questi farmaci usati nelle chemioterapie – il Cytoxan può avere parecchi effetti collaterali e alcuni anche pesanti; ma anche molto dipende dalla durata del trattamento e dal dosaggio e in genere, alle dosi di cui stiamo parlando, è ben tollerato.

[Dora]

Ci sono molti attivisti americani sul piede di guerra con Sangamo perché sostengono che – nell’impostare i suoi trial sull’SB-728 – stia trascurando gli immunologic non responders, cioè coloro che hanno cronicamente i CD4 bassi o molto bassi, pur con viremia azzerata.

Ha iniziato David Evans, di Project Inform, nel suo blog su POZ venerdì scorso, e la questione è stata subito ripresa l’altro ieri da Matt Sharp in un articolo su HIVandHepatitis (ricordate Matt Sharp, vero? – uno dei partecipanti ad un precedente trial Sangamo, che raccontò la sua esperienza qualche mese fa. Vedere qui: http://www.hivforum.info/forum/viewtopic.php?p=372#p372, poi ripreso qui: Gambling for a Cure for HIV).


Evans esordisce molto preoccupato fin dal titolo del suo post, chiedendosi se “nella ricerca di una cura si stiano lasciando indietro le persone con CD4 bassi”. Ammette di essere felice della rapidità con cui Sangamo si sta muovendo e delle belle notizie che continuano ad arrivare; ma non capisce perché in nessuno dei due nuovi trial che stanno iniziando ci si preoccupi dell’aumento del numero dei CD4 a seguito del trattamento con i CD4 modificati. E questo lo stupisce tanto più, in quanto nei trial passati si erano visti grandi e durevoli aumenti dei CD4 nei pazienti trattati, soprattutto in coloro che – con molte terapie alle spalle – si trovavano in una situazione di immunologic non responders.
Invece, da quanto si è saputo delle due nuove sperimentazioni, parrebbe che il successo di questi studi debba essere misurato soltanto sulle risposte delle viremie dei pazienti e che, se non si riesce ad avere almeno alcune persone che raggiungono viremie irrilevabili e tali le mantengono, i trial debbano essere considerati dei fallimenti e subire una battuta d’arresto.

Evans ammette che Sangamo abbia bisogno di successi in tempi rapidi, per poter attirare investitori o partner. Ma vorrebbe che si desse inizio a un terzo trial che abbia come scopo primario quello di ottenere aumenti significativi dei CD4 in pazienti immunologic non responders e di indagare meglio come funzionano questi nuovi CD4, se sono davvero capaci di proteggere i pazienti da problemi di salute vari e da infezioni opportunistiche.


Nel suo articolo, Matt Sharp racconta di una lettera a Sangamo mandata da alcuni attivisti, in cui si chiede conto dei progetti di sviluppo della azienda.
Anche se la società sostiene che con questi nuovi trial sta rispondendo a un bisogno insoddisfatto, gli attivisti temono che Sangamo stia volutamente trascurando tutta la fascia di pazienti con CD4 bassi nonostante il successo virologico delle terapie e scrivono che “Sangamo ha un obbligo etico … a continuare a fornire il trattamento a chi ha partecipato alle sperimentazioni precedenti [quelle in cui si sono visti gli aumenti dei CD4]” e incitano la società “nel modo più deciso possibile” a continuare lo sviluppo dell’SB-728-T per questa particolare popolazione.


Aspettiamo la risposta di Sangamo a questa iniziativa sacrosanta (che una volta di più mostra la differenza fra le associazioni americane, attente a dove va la ricerca e pronte perfino a richiedere delle specifiche sperimentazioni, e quelle italiane, che pensano solo ai massimi sistemi o alle piccole beghe locali e di agire perché anche in Italia si faccia ricerca seria non ci pensano neppure - ma loro firmano gli articoli insieme alla Ensoli, quindi questo si può capire).

[Dora]

Questa la lettera, firmata praticamente da tutte le associazioni di qualche importanza e da alcuni degli attivisti più conosciuti:

Letter to Sangamo on its Development for Zinc Finger Functional Cure

January 12, 2012

Edward Lanphier
President, Chief Executive Officer

Geoffrey Nichol M.B., Ch.B.
Executive Vice President, Research and Development

H. Ward Wolff
Executive Vice President and Chief Financial Officer

David G. Ichikawa
Senior Vice President, Business Development

Dale Ando, M.D.
Chief Medical Officer and Vice President, Therapeutic Development

Philip D. Gregory, D. Phil.
Chief Scientific Officer and Vice President, Research

Sangamo BioSciences
Point Richmond Tech Center II
501 Canal Blvd,
Richmond, CA 94804


Dear Sirs:

In response to the press release issued by Sangamo BioSciences on January 9th 2012, the undersigned individuals and organizations are writing to express concern about the status of the SB-728-T development program. Firstly, we wish to emphasize that we salute and support your company’s work in developing SB-728-T and conducting the clinical trials that have highlighted its promise as a therapy for HIV infection. We recognize that the challenges involved in developing gene- and immune-based therapies for HIV infection are significant and that Sangamo BioSciences has shown impressive commitment to surmounting them, and we vigorously support your effort to achieve a “functional cure” for HIV.

Our concern is that while your press release highlights Sangamo BioSciences commitment to using zinc finger nuclease technology to address “unmet medical needs," it is silent on the status of further research for SB-728-T in the HIV-positive population with arguably the greatest unmet medical need: those who experience poor immune reconstitution despite suppression of HIV replication by antiretroviral therapy (ART). Although the exact definitions of such “discordant” responses to ART can vary, the literature consistently reports that a substantial proportion (~5-20%) of individuals initiating ART will experience a suboptimal immunological response, with older age and lower CD4 at initiation being the major risk factors, and many studies have now reported that people experiencing poor immune reconstitution on ART face a significantly higher risk of illness and mortality (e.g. Gilson 2009; Tan 2008; Van Lelyveld 2011; Zoufaly 2011).

For this reason we are writing to encourage Sangamo BioSciences—in the strongest possible terms—to continue to pursue the development of SB-728-T for this population by instituting additional clinical trials for people with poor immune reconstitution on ART. Additional support for this research might be obtainable by collaboration with government-sponsored networks such as the AIDS Clinical Trials Group (ACTG) or INSIGHT, and we would be extremely willing to assist in exploring this possibility. The immunological responses documented in your trials to date have been impressive, and in particular the magnitude of the improvement in CD4:CD8 ratios is unprecedented. Because inverted CD4:CD8 ratios are a poor prognostic indicator in elderly individuals without HIV infection, this latter finding suggests that SB-728-T may have unique potential to provide long-term clinical benefits by ameliorating the additional impact of the immune dysregulation caused by HIV infection on the immune alterations that accompany natural aging. The preliminary CD4:CD8 ratio data also underscore the potential of SB-728-T to benefit the population of people with HIV who are at risk for poor immune reconstitution on ART due to older age.

We also believe that these promising results place an ethical obligation upon Sangamo BioSciences to continue to provide treatment to the participants in these trials.

As community advocates with a long history of productive dialogues with industry regarding the development of therapeutic candidates, we are eager to meet with representatives from Sangamo BioSciences to discuss this issue and would be grateful if a meeting could be scheduled at your earliest possible convenience.

Sincerely,

Organizations:

AIDS Action Baltimore

AIDS Policy Project

AIDS Treatment Activists Coalition

Program for Wellness Restoration

Project Inform

National AIDS Treatment Advocacy Project

Test Positive Aware Network

The Zephyr LTNP Foundation

Treatment Action Group



Individuals:

Jeff Berry

Matt Chappell LCSW

Lynda Dee

David Evans

Tim Horn

Richard Jefferys

Kate Krauss

Jules Levin

Robert Reinhard

Matt Sharp

Jeff Sheehy

Jeff Taylor

Nelson Vergel

Loreen Willenberg



Contacts:

David Evans, Project Inform
Email: DEvans@projectinform.org, Tel: (626) 241-8267

Richard Jefferys, Treatment Action Group
Email: richard.jefferys@treatmentactiongroup.org, Tel: (212) 253-7922



References

Gilson RJ, Man SL, Copas A, et al. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimal CD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Study. HIV Med. 2010 Feb;11(2):152-60.
Tan R, Westfall AO, Willig JH, et al. Clinical outcome of HIV-infected antiretroviral-naive patients with discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;47(5):553–8.
Van Lelyveld SF, Gras L, Kesselring A, et al. Long term complications in patients with poor immunological recovery despite virological successful HAART in Dutch ATHENA cohort. AIDS. 2011 Nov 22. [Epub ahead of print]
Zoufaly A, an der Heiden M, Kollan C, et al. Clinical outcome of HIV-infected patients with discordant virological and immunological response to antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011 Feb 1;203(3):364-71. Epub 2010 Dec 8

[uffa2]

Qualche mese fa, trovai su un sito statunitense un articolo, che ho postato sulla vecchia piattaforma e non saprei ritrovare, in cui si osservava che il bisogno di nuovi farmaci non s’era in realtà sopito.
Non per i “nuovi malati”, ma per quelli vecchi, per chi dopo decenni è oramai resistente a ogni trattamento e non ha attualmente opzioni terapeutiche.

Si tratta di “poche” migliaia di persone, ed ecco quindi che l’impulso a sviluppare nuove risposte non sembra così urgente.
Le associazioni americane conservano la memoria di cosa è stata la lotta degli anni ’80 e ’90, e giustamente ricordano il debito che tutti noi abbiamo verso i nostri “colleghi della prima ora”, sulla cui pelle sono stati sperimentati i farmaci che noi oggi usiamo.
Per loro un prodotto che pur non fermando il virus mantiene i CD4 sarebbe un’ancora di salvezza.
Spero che Sangamo comprenda il valore di una simile eventualità.

[Dora]

Qualche mese fa, trovai su un sito statunitense un articolo, che ho postato sulla vecchia piattaforma e non saprei ritrovare, in cui si osservava che il bisogno di nuovi farmaci non s’era in realtà sopito.
Non per i “nuovi malati”, ma per quelli vecchi, per chi dopo decenni è oramai resistente a ogni trattamento e non ha attualmente opzioni terapeutiche.
Si tratta di “poche” migliaia di persone, ed ecco quindi che l’impulso a sviluppare nuove risposte non sembra così urgente.
Le associazioni americane conservano la memoria di cosa è stata la lotta degli anni ’80 e ’90, e giustamente ricordano il debito che tutti noi abbiamo verso i nostri “colleghi della prima ora”, sulla cui pelle sono stati sperimentati i farmaci che noi oggi usiamo.
Per loro un prodotto che pur non fermando il virus mantiene i CD4 sarebbe un’ancora di salvezza.
Spero che Sangamo comprenda il valore di una simile eventualità.

Eccolo qua. Ne abbiamo parlato ieri e sapevo dove cercarlo.
Riporto il tuo post di allora, perché spero aiuti a comprendere l'intelligenza della lettera degli attivisti a Sangamo. Fra l'altro, molti nomi ricorrono. Sono sempre loro, sempre gli stessi.
Speriamo davvero che Sangamo colga questa opportunità, che le offrirebbe pure una via d'uscita in caso di scarso successo degli altri due trial, incentrati sull'abbassamento delle viremie.

HIV: che fare quando le terapie sono inefficaci?

Ho trovato questo articolo su POZ, un portale che ho sempre stimato di grande qualità per il taglio “umano” con cui parla della nostra malattia, e che anche questa volta non si smentisce, raccontando la battaglia di un sieropositivo multi resistente e dando utili suggerimenti.

Ironicamente, il successo dei trattamenti antiretrovirali odierni ha rallentato lo sviluppo di nuiove risposte terapeutiche per i malati di lungo corso, con infezioni multiresistenti.

Chad Kenney, 56, è sempre stato aggressivo quando s’è trattato della terapia per l’HIV. Subito dopo la sua diagnosi nel 1987, questo abitante di Denver ha iniziato a scrivere una sua newsletter: “Resolute”, che è rapidamente divenuta un’ancora di salvezza per le persone con HIV/AIDS in Colorado. È sempre stato alla ricerca d’un modo per accrescere il livello dei suoi CD4 (che non è mai stato superiore a 400 copie/mL), usando Retrovir, il primo farmaco per l’HIV; Compound Q, una speranza tradita; o il primissimo inibitore della proteasi. Chad ricorda ancora quando seguì nei tardi anni ’80 un intervento del leggendario attivista Martin Delaney.
“[Delaney] chiese, «se vi diagnosticassero un tumore, aspettereste di vederlo peggiorare prima di trattarlo?»” ricorda Chad, “così io decisi che avrei provato qualsiasi farmaco fosse disponibile per comattere contro l’HIV”.
Ma, quello che né Chad né gli esperti dell’HIV sapevano al tempo era che aggiungendo solo un farmaco a un trattamento HIV inefficace non era sufficiente per sopprimere la replicazione virale. Né che facendo così spesso si producono rapidamente resistenze dell’HIV verso un farmaco dopo l’altro.

Un accumulo di mutazioni farmaco resistenti non ha certamente facilitato le cose per Chad. Nonostante il ricorso a un potente regime di Truvada, Isentress e selz entry, la sua carica virale rimaneva nell’ordine delle centinaia di migliaia di copie/mL.

È stato solo quando al suo trattamento è stato aggiunto un quarto farmaco, Prezista, che i suoi CD4 hanno iniziato a salire, verso quota 145 e la carica virale a scendere a quota 69, poco sopra il limite di rilevabilità.

Ora Chad spera che questi numeri si confermino, o migliorino addirittura. “Ho vissuto nell’incertezza per un lungo, lungo tempo” dice Chad, “così cerco di evitare di portare il mio umore sulle montagne russe”. Ma la vera paura è che, se la carica virale tornasse a crescere, non ci sarebbero nuovi farmaci da aggiungere al suo trattamento.

Solo cinque anni fa, decine di migliaia di veterani dell’HIV erano sulla stessa barca in cui si trova Chad oggi. Il numero di pazienti che affrontava il fallimento terapeutico era tale da spingere le compagnie farmaceutiche a sviluppare una nuova ondata di antiretrovirali così potenti e innovativi da tenere le mutazioni farmaco resistenti di HIV sotto controllo. Molti di quei farmaci oggi sul mercato – tra cui Aptivus, Fuzeon, Intelence, Prezista e Selzentry – hanno ridotto il numero di persone il cui HIV è resistente alle terapie. Basandosi sulle stime più affidabili, si può dire che solo poche migliaia di persone si trovino in questa condizione negli USA.

Una buona notizia, quindi, a meno che non si faccia parte di quella “grande manciata” di persone – che è previsto cresca in futuro – che ha bisogno di nuovi farmaci.

Il numero di pazienti che ha bisogno di farmaci capaci di sconfiggere le resistenze è oggigiorno così ridotto da non rappresentare un incentivo per la ricerca delle compagnie farmaceutiche, che dovrebbero investire miliardi di dollari per sviluppare nuovi farmaci, possibilmente nuove classi di antiretrovirali.

“Lo sviluppo di farmaci antiretrovirali è giunto a un punto fermo” dice Jay Lalezari, un medico di San Francisco specializzato nella ricerca di nuovi farmaci per l’HIV, secondo il quale, su 1.000 pazienti, solo 40 “sono in attesa di qualcosa di nuovo”.

Nelson Vergel, un superstite dell’HIV di lungo corso, solo recentemente ha visto scendere la carica virale sotto il livello di rilevabilità, grazie al farmaco sperimentale ibalizumab (TMB-355) della TaiMed Biologics. Nelson ha dedicato la sua vita alla ricerca di altri pazienti in simili condizioni, per metterli in collegamento con gli studi clinici sperimentali sui nuovi farmaci di cui hanno bisogno per fermare la replicazione virale.

Negli ultimi quindici anni, nuovi trattamenti hanno continuato ad apparire per aiutare i superstiti dell’HIV come lui. Ma oggi? “Siamo nella mmmm”, dice Nelson. “e io sono furibondo”.

Perchè Nelson è furibondo? Per una considerazione. I farmaci che oggi mantengono in vita milioni di persone con HIV sono stati sviluppati provandoli proprio su quella generazione di pazienti che oggi ha bisogno, o potrebbe avere bisogno, di nuovi farmaci.
“L’industria farmaceutica ha un grosso debito verso di loro” dice Steven Deeks, un altro medico di San Francisco che si occupa di resistenze ai farmaci per l’HIV. “Non dovremmo dimenticare questa generazione di persone che vive con l’HIV”, dice Deeks, aggiungendo che bisogna offrire loro nuovi farmaci il più presto possibile.

Purtroppo però, le linee di sviluppo hanno pochi sfidanti. Due sono le vere speranze: il già menzionato ibalizumab, che blocca una proteina chiame delle cellule CD4 cosicché l’HIV non ci si può legare, sta raggiungendo velocemente gli studi di fase III, mentre il S/GSK-572 di GlaxxoSmithKline, attualmente negli studi di fase II, promette di aiutare quelle persone che hanno sviluppato resistenze all’inibitore dell’integrasi di prima generazione della Merck Isentress.

Negli ultimi mesi, due altri farmaci sperimentali sono stati accantonati: l’apricitabina di Avexa e il bevirimat di Myriad Genetics, entrambi vittime di test iniziali dai risultati poco convincenti e di scarse attese di profitto.

In una partnership inusuale tra medici e attivisti, Vergel, Deeks e Lalezari stanno lavorando insieme agli sviluppatori del TMB-355 e del S/GSK-572, così come con la FDA, a un programma per consentire ai pazienti che hanno realmente bisogno di nuove opzioni terapeutiche di provare entrambi i farmaci simultaneamente, prima dell’approvazione da parte dell’FDA, in modo da rimpolpare le loro possibilità di successo. La speranza dei tre è che questo programma parta entro la metà del 2011.

Chad, che nel frattempo prende un pugno di farmaci tre volte al giorno, dice che passerà a questo nuovo programma se il regime attuale smettesse di funzionare, ma spera che si mantenga. Nel frattempo la vita prosegue. E nonostante lui e altri come lui possano sognare di raggiungere l’irrilevabilità, i risultati dei loro esami non necessariamente riflettono il modo in cui si sentono giorno dopo giorno.

Molti pazienti senza più opzioni terapeutiche restano in buona salute, nonostante il basso numero di CD4 e l’elevata carica virale. Il trucco sembra essere quello di mantenere comunque il miglior regime di trattamento possibile piuttosto che abbandonare la terapia. A questo proposito Lalezari cita il caso di un paziente rimasto con un CD4 negli ultimi cinque anni. “in qualche modo la letalità dell’HIV sembra essere ridotta dai farmaci che il paziente continua a prendere”, dice, aggiungendo che i valori dei CD4 sono un marker debole delle reali condizioni del sistema immunitario, perché mostrano solo quelli circolanti nel sangue, e non anche quelli dei tessuti linfatici e degli altri comparti.

Chad spera di visitare il suo fidanzato questo inverno in Tailandia. Per ora va in palestra ogni giorno e mangia in modo sano. E coltiva l’amore nella sua vita. “Mio fratello vive a due isolati, e ho amici risalenti a oltre vent’anni” dice. E alla fine della giornata? “Kasandra, una labrador di sette anni, dorme sul mio letto. Lei è molto, molto amorevole, e incredibilmente esigente di attenzioni!”. Un po’ come il suo padrone.

Misure di sicurezza
Un virus rilevabile non significa l’apocalisse! Ecco come sopravvivere e affrontare la mancanza di opzioni terapeutiche in attesa di novità.

RILEVABILE? CONTINUA A PRENDERE I TUOI FARMACI!
Le ricerche mostrano che le persone con HIV multi resistente e una carica virale rilevabile stanno meglio se continuano a prendere la terapia, pure se “fallimentare”. Parla al tuo medico alla ricerca del migliore trattamento possibile. E non esitare a chiedere un secondo parere.

COMBATTI L’HERPES
Se hai anche l’herpes genitale (HSV-2), continua il trattamento anti-herpes con acyclovir o altro o parla al tuo dottore della possibilità di iniziarlo. Le ricerche mostrano che i farmaci contro l’herpes riducono la carica virale.

USA IL PROFILATTICO
È importante usare i profilattici per evitare di contrarre alter malattie sessualmente trasmissibili, poiché queste malattie potrebbero danneggiare il tuo sistema immunitario e far crescere la carica virale. Inoltre proteggerai i tuoi partner dal rischio di contagio con ceppi di HIV farmaco resistenti.

VIVI BENE
Mangia bene, fai esercizio, prendi vitamine di qualità e riduci lo stress con l’agopuntura, lo yoga, i gruppi di supporto, un animale domestico qualunque cosa funzioni per te. Nelson Vergel suggerisce: “Mantieni un atteggiamento positivo”, lui dovrebbe saperne qualcosa: il suo virus è rimasto rilevabile per 27 anni, ed è ancora una roccia!

RESTA IN CONTATTO CON LA RICERCA
Nelson Vergel gestisce il sito http://www.salvagetherapies.org, il tuo collegamento per le risorse più recenti per persone in cerca di nuove opzioni.


http://www.poz.com/articles/End_Rope_HI ... 9160.shtml

[Dora]

Ieri si è tenuta una delle solite presentazioni agli investitori, durante la quale Sangamo ha discusso i risultati dell'ultimo trimestre del 2011.
Speravo arrivasse già una risposta alla lettera degli attivisti americani, ma così non è stato. Geoffrey Nichol - il vicepresidente della società - ha raccontato dei due nuovi trial, aggiungendo qualche piccolissimo particolare a quanto già sappiamo, ma della proposta di aprire un terzo trial dedicato alla valutazione dell'aumento dei CD4 più che al controllo delle viremie a seguito del trattamento con SB-728-T e sospensione della HAART, neppure un cenno.

Riporto la parte della trascrizione dedicata ai due nuovi trial, tralasciando la spiegazione del razionale, che abbiamo già discusso in altri post:

• The first trial, SP-728-T cohort 5, is designed to recapitulate and further explore our initial observation [of] HIV infected CCR5 delta-32 heterozygotes.
  
  In this study, we are enrolling up to 20 delta-32 heterozygote subjects, who are on HAART and who will undergo a 16 week treatment interruption two months after SP-728-T treatment. This study will, as previously, reinstitute HAART if a subject's CD4 counts fall below a certain threshold. Or viral loads rise too high to too high a level. But importantly, will also have the provision to delay resumption of HAART if patients are aviremic at the end of the 16 week TI period. This trial is progressing well, and we have treated our first subjects under the protocol.
  
  The second trial that we have initiated, SP-728-1101, takes the observation of enhancing engraftment of biallelically modified cells much further and applies it to the entire population of HIV infected subjects. The rationale behind the study design is to use what is called a lymphopenic preconditioning regimen that temporarily depletes lymphocytes from the subject and not only makes space for our modified cells but sets up a response in the body that signals all lymphocytes, including the ZFN modified cells, to rapidly multiply to address this depletion.
  
  Our newly opened SP-728-1101 clinical trial, a phase 1-2 dose escalation study. We are using Cytoxan, administered one day prior to SP-728-T infusion to transiently reduce the numbers of lymphocytes in the body which will rapidly repopulate once the drug is discontinued. This approach has been used to enhance and engraftment the reductively transferred T-cells in the treatment of cancer and has been safely used experimentally in patients with HIV and as therapy for several autoimmune diseases.
  
  We are enrolling at least nine HIV infected subjects on HAART into three dose escalating cohorts. One day after receiving Cytoxan subjects will be infused with SB-728-T. Six weeks after that infusion subjects will undergo a 16 week TI of their antiretroviral therapy. This study will as will the Delta 32 heterozygous study reinstitute HAART if a subject CD4 count falls below a certain threshold or viral loads rise too high a level. But importantly, we'll also have the provision to delay resumption of HAART if patients are aviremic at the end of the TI period.
  
  In addition to safety and viral load reduction, we will evaluate the effective escalating doses of Cytoxan of 728-T engraftment, the change in CD4 T-cell counts in peripheral blood, and the long-term persistence of SB-728-T. We expect to present data from these trials at appropriate scientific meetings and we'll provide more guidance as to data presentation timing as the trials progress.
  
  However, regarding earlier Phase 1 studies, I can tell you that we will be presenting additional important follow-up data at this year's Conference for Retroviral and Opportunistic Infections or CROI, which will be held in Seattle in early March.

[Dora]

L'abstract portato da Lalezari al CROI.

Session 86 -Poster Abstracts -Novel Gene Therapy Approaches

Paper #433 - A Single Infusion of Zinc Finger Nuclease CCR5 Modified Autologous CD4 T Cells (SB-728-T) Increases CD4 Counts and Leads to Decrease in HIV Proviral Load in an Aviremic HIV-infected Subject

Jay Lalezari*1, R Mitsuyasu2, S Wang3, G Lee3, M Giedlin3, W Tang3, K Spratt3, R Surosky3, N Dubois-Stringfellow3, and D Ando3
1Quest Clin Res, San Francisco, CA, US; 2Univ of California, Los Angeles, US; and 3Sangamo BioSci, Richmond, CA, US

Background: CCR5 is an important co-receptor for HIV entry. Modification of CCR5 in CD4 T cells with zinc finger nuclease (ZFN) may render a survival advantage. We have previously reported preliminary data from a Phase 1 study of SB-728-T in aviremic HIV+ subjects. Here, we report on one subject that showed data relating to increases in CD4, persistence and trafficking of SB-728-T and effect on proviral load (PVL).

Methods: Study SB-728-902 subject 01-104 (CD4 count 272, %CD4 27,) received 1x10^10 SB-728-T (36% CCR5 modification). Peripheral blood and rectal biopsies were obtained at baseline, 14 days, 3, 6, and 12 months post-infusion.

Results: Subject 01-104 was infused with 1x10^10 SB-728-T with no adverse effects. CD4 and SB-728-T counts increased by 268/μL and 17/μL at day 7, respectively. Homing to the gut mucosa was detected by day 14, composing 7.1% of the mucosal CD4, and increased to 21% by month 3. Histological analysis of the gut mucosa showed a corresponding increase in inflammation (p = 0.04) and elevated levels of activated CD4 and CD8 at month 3. At month 6, when SB-728-T peaked (>90%), both inflammation and activated lymphocyte levels began to trend lower. By month 12, SB-728-T in the mucosal CD4 decreased to 5.2%, coinciding with decreases in inflammation and activated lymphocytes to below baseline levels. Peripheral blood mononuclear cell PVL was evaluated using Digital Droplet qPCR method that allows for precise determination of low copy events. A ~1-log decrease over time (11 months duration) was observed.

Conclusions: SB-728-T infusion leads to a durable increase in CD4 and a decrease in peripheral PVL in an aviremic immunologic non-responder (INR) HIV subject. SB-728-T cells expand rapidly and home to the gut mucosa. Preliminary data suggest that SB-728-T leads to restoration of CD4-depleted population of the gut mucosa. In addition, the increase in CCR5 modified T cells over time during an inflammatory response at month 3, where SB-728-T increased from 7.1% to 90% (day 14 to month 6) and return to 5.2% (month 12) suggest that SB-728-T can respond to a gut inflammatory event.


Commento di Sangamo:

This study demonstrated:

• - That SB-728-T is functionally active and capable of participating in an immunologic response and has the potential to maintain or restore health in the gastrointestinal tract.
  
  - An associated increase in total CD4+ T-cells and percent of ZFN-CCR5-modified CD4+ T-cells in the gut mucosa in response to the inflammation event.
  
  - Analysis of individual T-cell clones confirmed that this significant increase in SB-728 was specific to the gut mucosa and indicative of a precise response by these cells to local gut inflammation.
  
  - HIV-DNA levels in both the gut mucosa and the periphery decreased from peak levels by about 1 log, coinciding with the timeline of significant increases in SB-728-T at the site of inflammation suggesting a possible SB-728-T antiviral effect.