Boston Patients: successo in riduzione del reservoir nei CD4

[Dora]

Intanto mi domando come possa un trapianto di cellule per niente resistenti all'hiv riuscire ad eradicare l'infezione.

Questa è una domanda che anch’io mi faccio, fin da quando – credo nel 2009 - Siliciano disse che, secondo lui, non erano state le staminali CCR5-/- ad aver curato Timothy Brown.
In questi giorni sono andata a rileggermi una review scritta nel 1997 da Igor Huzicka, dell’università di Praga, che fu utilissima a me e Leon quando iniziavamo a occuparci del “Paziente tedesco”: Could bone marrow transplantation cure AIDS?: review.
Da notare, che tutti i casi di trapianto di midollo (allora si chiamava così) in persone HIV+ presi in considerazione risalgono all’era pre-ART: 32 casi di cui si ha notizia fra il 1982 e il 1996, che sono importanti per noi perché uno degli elementi che potrebbero aver fatto la differenza nel caso dei “Pazienti bostoniani” è esattamente la ART (c’è anche la componente della GvHD, ritenuta importante da Huzicka – il che complica le cose; mentre ricordiamo che i bostoniani hanno ricevuto un condizionamento *leggero*).

Senza stare a farla tanto lunga, Huzicka racconta che

• • in 2 casi l’HIV è risultato “eradicato” e la PCR è divenuta negativa sia per l’RNA, sia per il DNA virale, ma uno solo dei due è sopravvissuto abbastanza a lungo da permettere di osservare qualche cambiamento a livello clinico;
  • un paziente ha avuto una negativizzazione della PCR transitoria nel periodo fra 40 e 120 giorni dopo il trapianto;
  • e molti altri – fra cui uno che ha ricevuto uno xenotrapianto da babbuino – hanno mostrato miglioramenti sia clinici, sia di laboratorio (diminuzione delle viremie, aumento dei CD4).

Tutti questi pazienti hanno ricevuto un condizionamento mieloablativo pre-trapianto molto intensivo (chemio + radioterapia), che ha certamente eliminato diverse popolazioni cellulari – fossero esse infette o suscettibili di essere infettate, non infette ma cronicamente attivate, oppure progenitrici stremate dall’infezione e dalla attivazione immunitaria.



Le cellule distrutte dal condizionamento sono state sostituite da cellule del donatore che, grazie ai linfociti T citotossici, hanno montato una risposta antivirale.
Inoltre, anche la Graft potrebbe aver contribuito a distruggere i reservoir residui, soprattutto nei macrofagi.

Quei pazienti sono finiti tutti male, vuoi per recidiva del tumore ematologico, vuoi perché gestire le complicanze del trapianto era vent’anni fa ancora più difficile che adesso. Tuttavia, dalle loro storie Huzicka ha tratto un’ipotesi molto interessante, che immagino sia quella che ha ispirato la scelta di Heinrich e Kurizkes di non sospendere la ART ai loro pazienti:

• Protection of repopulating cells from infection could be achieved by a combination of antiretroviral agents.

[nordsud]

Tutti questi pazienti hanno ricevuto un condizionamento mieloablativo pre-trapianto molto intensivo (chemio + radioterapia), che ha certamente eliminato diverse popolazioni cellulari – fossero esse infette o suscettibili di essere infettate, non infette ma cronicamente attivate, oppure progenitrici stremate dall’infezione e dalla attivazione immunitaria.

Mi ricordo (probabilmente male ? ) che un medico mi ha detto che nessuna chemioterapia o radioterapia può ELIMINARE DEL TUTTO le cellule del "sangue", senza ovviamente far morire la persona, e tra queste ci sono sicuramente le staminali. Prendendo per buono questo "ricordo" la domanda che segue è la seguente: Dove sono finite le cellule staminali infette IN QUESTI due pazienti che potrebbero risultare curati nonostante il trapianto di nessuna cellula hiv resistente ?

[skydrake]

Forse uno sparuto numero é ancora li, pronte a riattivarsi non appena smettono con gli antiretrovirali.....

[Dora]

Mi ricordo (probabilmente male ? ) che un medico mi ha detto che nessuna chemioterapia o radioterapia può ELIMINARE DEL TUTTO le cellule del "sangue", senza ovviamente far morire la persona, e tra queste ci sono sicuramente le staminali. Prendendo per buono questo "ricordo" la domanda che segue è la seguente: Dove sono finite le cellule staminali infette IN QUESTI due pazienti che potrebbero risultare curati nonostante il trapianto di nessuna cellula hiv resistente ?

Eeehh, ma le staminali latentemente o produttivamente infette sono così poche, ma così poche che sarebbe una sventura inimmaginabile se proprio loro rimanessero vive dopo una bomba di chemio e di radio!
Inoltre, anche nel caso sventurato, non è affatto detto che il virus latente in quelle staminali sia capace di replicazione (leggi il thread dedicato alla Collins, dove le ultime notizie di una storia infinita paiono ridimensionare abbastanza il ruolo di un possibile reservoir nelle staminali).
Ricorda poi che la Collins ci aveva insegnato che, una volta che esprimono il virus, quelle staminali muoiono.
Per quel che ne capisco - ed è poco, non ho difficoltà ad ammetterlo - dopo un condizionamento mieloablativo il vero problema è se le staminali sopravvissute possono scatenare una recidiva del tumore ematologico. Dell'HIV credo (credo) ci si possa preoccupare meno.

[nordsud]

Di questa sperimentazione non ricordavo nulla:

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http://www.catie.ca/en/catienews/2013-0 ... e-research

Several years ago, a team of researchers at Aarhus University in Denmark conducted a randomized, placebo-controlled study to compare the effect of a pneumonia vaccine with or without CpG 7909 in 97 HIV-positive people who were taking combination anti-HIV therapy (commonly called ART or HAART). In this study, repeated injections of 1 mg of CpG 7909 at the start and in the third and ninth months of the trial significantly increased the immune response to the vaccine.

However, the Danish team did some additional research. After the study was completed they reanalyzed stored blood samples from a subset of participants. The purpose of this reanalysis was to assess the impact that exposure to CpG 7909 may have had on the proportion of HIV-infected cells in the blood. The reason for this investigation was that laboratory studies done several years before with cells and HIV found that several CpGs had the ability to both stimulate HIV replication from resting infected cells and to interfere with HIV’s ability to cause new infections.

The team found that the proportion of HIV-infected cells fell by 12% after each injection of CpG. This finding suggests that regular exposure to CpG 7909 can reduce the burden of HIV-infected cells in the body. This burden is called the “reservoir” by scientists and, in theory, a smaller reservoir should make curing HIV ultimately easier over the long term. However, separate clinical trials will be needed to assess this possibility, as none of the participants who received CpG injections were cured.

In contrast, among participants who received placebo, the proportion of HIV-infected cells remained about the same. Furthermore, participants who received injections of CpG appeared to have killer T-cells (called CD8+ cells) with increased anti-HIV activity. There was no detectable increase in HIV antibodies in participants.

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Hanno scritto che nessuno è stato curato però è molto interessante sapere che esistono sostanze con la capacità ridurre il reservoirs virale.
Riducendolo oggi e riducendolo domani il reservoirs tenderà a zero. Proprio come i limiti in matematica.

In combinazione con il Panobinostat si potrebbe sperare in quello che Siliciano predica da un pò, cioè la necessità di stimolare il sistema immunitario in contemporanea alla stimolazione delle cellule con il virus latente per ottenere l'eradicazione.

[Dora]

http://www.catie.ca/en/catienews/2013-0 ... e-research

Several years ago, a team of researchers at Aarhus University in Denmark conducted a randomized, placebo-controlled study to compare the effect of a pneumonia vaccine with or without CpG 7909 in 97 HIV-positive people who were taking combination anti-HIV therapy (commonly called ART or HAART). In this study, repeated injections of 1 mg of CpG 7909 at the start and in the third and ninth months of the trial significantly increased the immune response to the vaccine.

(...) In combinazione con il Panobinostat si potrebbe sperare in quello che Siliciano predica da un pò, cioè la necessità di stimolare il sistema immunitario in contemporanea alla stimolazione delle cellule con il virus latente per ottenere l'eradicazione.

Ma infatti. Questo CpG 7909 è proprio l'agonista del TLR9 che i danesi verosimilmente vogliono utilizzare insieme al panobinostat per eradicare il reservoir (vedi il thread Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat). Quello che però mi lascia perplessa è che NON lo stiano di fatto usando nella sperimentazione clinica sul panobinostat che hanno iniziato di recente.

Forse perché il trial sul panobinostat - nonostante le stupide dichiarazioni trionfalistiche che hanno fatto al Telegraph un mese fa e si sono poi rimangiati - è una fase 1/2, che deve testare solo sicurezza ed efficacia di questo HDACi?
Stanno pensando di introdurlo nel trial in una fase successiva, una volta visto che il panobinostat non fa troppi danni?

Ho paura che quell'uscita sui media sia stata così sciocca che per un bel po' 'sti danesi dovranno starsene zitti e sarà difficile che si venga a sapere qualcosa di men che ufficiale.

[nordsud]

I due "cloni" di Timothy sembra che non abbiano più niente che possa essere attinente all' hiv.

http://www.thebodypro.com/content/71642 ... s-ste.html

Proviral HIV-1 DNA levels in peripheral blood mononuclear cells dropped from 100-150 at the time of HSCT to zero within 300 days of the procedure.
Similarly, there was no trace of HIV-1 DNA in purified CD4+ cells two-plus years post procedure -- nor was there any sign of HIV-1 p24 antigen.
Ultrasensitive, single-copy HIV-1 RNA assays found nothing at any time point in either patient post procedure.



Ma nessuno che abbia voglia di sequestrare a loro i farmaci anche contro le proteste di medici ed altri ? ( o ci hanno pensato i diretti interessati a buttarli nel cesso? )


Nel caso in cui i due cloni risultassero guariti qualcuno comincerà a chiedersi: Come mai nessun altro che ha subito la stessa chemioterapia negli anni passati è mai riuscito ad arrivare ad una guarigione ?


Da su... muovere le chiappe.. che non c' è più tempo da perdere...

[Dora]

Ma nessuno che abbia voglia di sequestrare a loro i farmaci anche contro le proteste di medici ed altri ? ( o ci hanno pensato i diretti interessati a buttarli nel cesso? )


Nel caso in cui i due cloni risultassero guariti qualcuno comincerà a chiedersi: Come mai nessun altro che ha subito la stessa chemioterapia negli anni passati è mai riuscito ad arrivare ad una guarigione ?


Da su... muovere le chiappe.. che non c' è più tempo da perdere...

Stavo leggendo un report dell'associazione canadese CATIE (TreatmentUpdate - March/April 2013) e ho trovato la risposta alla tua domanda. Pare, infatti, che la ragione per cui ai Boston Patients la ART non è ancora stata sospesa sia che la ripresa dal trapianto è più lunga del previsto e sono troppo deboli, sia dal punto di vista fisico, sia da quello immunologico:

• Researchers at Harvard University have attempted a variation of the protocol used with the Berlin patient. Although two HIV-positive patients with cancer have volunteered for this experiment and have survived for several years, they remain weak, both physically and immunologically. A major difference between these patients and the Berlin patient is that they have not stopped taking ART. Due to their poor state of health, their doctors have been reluctant to withhold ART, so it is not yet clear if they have been cured.

[Dora]

Ecco la bella notizia che aspettavo dai Boston Patients: poche ore fa, allo IAS 2013 di Kuala Lumpur, Daniel Kuritzkes ha annunciato che i due pazienti hanno sospeso la ART (uno 8 - secondo altre fonti, 7 - e uno 15 settimane fa) e NON C'È STATO ALCUN REBOUND VIRALE.

• Doctors from the Brigham and Women's Hospital in Boston announced on Wednesday night that two previously HIV-positive patients no longer had detectable virus levels in their blood or tissue after having bone marrow stem-cell transplants to treat cancer between two and four years ago.
  Remarkably, the two men – a young man and another in middle age – have also remained clear of the virus after stopping anti-retroviral therapy eight and 15 weeks ago. When most HIV-positive people stop taking treatment, the virus becomes active again within four to eight weeks.
  
  The Boston pair look set to join a Mississippi toddler believed to have been cured of HIV by intense treatment 30 hours after birth and Timothy Ray Brown, the "Berlin patient" famously cured of HIV six years ago after having a similar bone marrow transplant to treat cancer in Germany.
  
  However, there is a key difference between the Berlin and Boston patients that could advance research towards a cure for HIV. Mr Brown received a transplant from a donor with an unusual gene mutation that resists HIV whereas the Boston patients received transplants from donors with no known resistance to the disease.
  Timothy Henrich and Daniel Kuritzkes, the doctors managing the Boston patients, told an HIV conference in Malaysia that this suggested the process of stem-cell transplantation was responsible for their suspected remission.
  
  In particular, they believe a common complication of transplantation, graft-versus-host disease, could be at play because it involves newly transplanted donor cells attacking the transplant recipient's body.
  The doctors said although it was too early to say whether their patients had been cured permanently, repeated tests of large volumes of cells, plasma and tissue had found no sign of the virus.
  "We demonstrated at least a 1000 to 10,000-fold reduction in the size of the HIV reservoir in the peripheral blood of these two patients, but the virus could still be present in other tissues such as the brain or gastrointestinal tract," Dr Henrich told the International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention in Kuala Lumpur.
  He said the patients were being closely monitored because the virus could reappear at any moment.

Fonte Sydney Morning Herald (con video intervista a Sharon Lewin).

Vedere anche amfAR: RESEARCHER REPORTS TWO HIV PATIENTS SHOWING NO SIGNS OF VIRUS IN WAKE OF STEM-CELL TRANSPLANTS

• One patient has been off treatment with no detectable virus for approximately 15 weeks, and the second patient for seven weeks, with similar results. However, it is too soon to draw any definitive long-term conclusions.
  
  It is also unclear how long viral rebound might take in a patient whose viral reservoirs have been dramatically depleted, but not eradicated. According to amfAR/ARCHE grantee Dr.Robert Siciliano of Johns Hopkins University, it may take over a year. Previously a patient in a study by the National Institutes of Health had gone 50 days after treatment withdrawal without viral rebound. Dr. Henrich’s patients are at or beyond this threshold, and more definitive answers will emerge as these patients continue to be closely monitored.
  
  “These findings clearly provide important new information that might well alter the current thinking about HIV and gene therapy,” said amfAR CEO Kevin Robert Frost. “While stem-cell transplantation is not a viable option for people with HIV on a broad scale because of its costs and complexity, these new cases could lead us to new approaches to treating, and ultimately even eradicating, HIV.” - See more at: http://amfar.org/HIV-stem-cell/#sthash.HkQFgjie.dpuf

L'abstract del lavoro presentato da Henrich e Kuriztkes è solo una rifinitura della ricerca già pubblicata: In depth investigation of peripheral and gut HIV-1 reservoirs, HIV-specific cellular immunity, and host microchimerism following allogeneic hematopoetic stem cell transplantation

[Dora]

Ecco qui, grazie al lavoro di HIVandHepatitis: NO HIV RNA nel sangue e per uno dei due NO HIV DNA nelle cellule.



Ovviamente, il solito caveat: serve un follow up molto più lungo, prima di poter cantare vittoria.
Però la notizia per me resta proprio bella.


Non dicono nulla che già non sapessimo, ma anche Nature (Stem-cell transplants may purge HIV) e NAM (Two stem cell transplant recipients now controlling HIV off treatment) dedicano un articolo ai Boston Patients.

Anche da un brevissimo report di Uriel Moreno-Nieves scritto per il sito del congresso non scopriamo molto di nuovo, ma è così corto che lo posto anche qui:

• T. Henrich presented interesting data about 2 patients called the « Bostonian patients ». These 2 HIV-infected patients received reduced-intensity conditioning allogenic hematopoetic stem cell transplantation (RIC-alloHSCT) from WT CCR5 donors while continuing ART. Henrich analyzed the long-term impact of RIC-alloHSCT on viral reservoirs, up to 4.3 years. No HIV-1 DNA was detected from PBMC, no HIV-1 p24 was detected by viral co-culture from purified CD4+ T cells, no HIV-1 DNA was detected in rectal tissue from 1 patient, no HIV-1 specific immune response was observed. Host cells constituted less than 0.001% of PBMC post-HSCT. After analytical treatment interruption, no detectable HIV-1 plasma RNA or PBMC DNA has been found (patient A, after 8 weeks off ART; patient B, after 15 weeks off ARV). These results provide further evidence that donor cells in various tissues are protected from infection by ongoing ART.