[II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

[Dora]

#AIDS2018 - IL TRIAL CLINICO BRASILIANO SU AURANOFIN E NICOTINAMIDE


Ricardo Sobhie Diaz, Federal University di São Paulo, ha tenuto oggi alla Conferenza Mondiale di Amsterdam una presentazione orale relativa alla sperimentazione clinica condotta in Brasile sulla combinazione di auranofin e nicotinamide: Auranofin plus nicotinamide impact HIV reservoir among ART suppressed HIV individuals.

Gli aggiornamenti rispetto ai risultati presentati a Milano e a Miami a fine anno scorso sono che

• 1. si ha la conferma che la combinazione dei due farmaci per 48 settimane insieme alla ART intensificata con dolutegravir e maraviroc (Gruppo 6), oltre ad essere stata ben tollerata, ha comportato una diminuzione del reservoir di DNA provirale, sia nei CD4 del sangue, sia nei tessuti del retto - un risultato che non si è verificato in nessuno degli altri gruppi dello studio;
  2. la combinazione di auranofin e nicotinamide ha anche comportato la diminuzione di un importante marker di infiammazione - il CD38 - che è presente sia sui CD4, sia sui CD8.

Diaz ha presentato anche dei dati preliminari dopo 3 somministrazioni di un vaccino terapeutico basato sulle cellule dendritiche dei singoli partecipanti (Gruppi 5 e 6), in cui si sarebbe visto un certo impatto sul reservoir, ma mi sembrano informazioni ancora troppo immature perché sia il caso di parlarne.
Unica nota stonata in una presentazione finalmente molto incoraggiante: mentre Diaz dice nelle conclusioni che una sospensione dei trattamenti è programmata come sviluppo futuro del trial, due partecipanti - uno del Gruppo 5 e uno del 6 - hanno interrotto la ART di loro volontà e hanno avuto un rebound della viremia e un corrispondente aumento del reservoir. A me sembra che ci dovrebbe essere una maggior collaborazione fra ricercatori e partecipanti in un trial così delicato e complesso.

La combinazione fra la diminuzione del DNA provirale e del marker di infiammazione CD38 in chi ha ricevuto auranofin + nicotinamide mi è parsa molto interessante, quindi ho chiesto un commento ad Andrea Savarino, presente ad Amsterdam in qualità di padre di questa strategia anti-linfoproliferativa come via di cura dell'infezione da HIV.

● Anzitutto, complimenti! In una Conferenza Mondiale che ha visto il sonoro fallimento del RIVER trial, l'inattesa cattiva riuscita dell'anticorpo anti-α4β7 nelle scimmie e del vedolizumab negli uomini, e che sembra particolarmente povera di risultati sulla cura, questa tendenza a veder diminuire sia il reservoir sia l'infiammazione accende una bella luce sulla tua strategia antiproliferativa. Puoi spiegarci in che senso le due cose si implicano l'una con l'altra?

Sì. Certo! Il reservoir di HIV, per essere mantenuto, ha bisogno di proliferare. Altrimenti una certa quota di cellule infettate progressivamente morirebbero, specie quando il virus si riattiva, e non potrebbero più essere rimpiazzate. A Miami otto mesi fa ho mostrato una simulazione matematica che indicava come protraendo nel tempo uno stimolo antiproliferativo si sarebbe potuto portare il reservoir virale al di sotto di una certa soglia. Questa simulazione era basata su dati derivati da questo clinical trial, in particolare il braccio trattato con auranofin e ART intensificata a cinque mesi dall'inizio del trattamento. Ora i dati mostrano come mantenendo lo stimolo antiproliferativo intensificato con la nicotinamide per 12 mesi si possa portare il DNA virale a livelli molto bassi, in qualche caso non rilevabili. Questo non vuol assolutamente dire che abbiamo una cura già in mano, ma che l'approccio è promettente e che val la pena continuare su questa strada.

● Adesso che succede? Come pensate di procedere?

Ricardo sta pensando di fare alcune sospensioni di terapia. Che succederà è molto difficile da predire. Io, dal mio punto di vista, posso dirmi soddisfatto. Sono stati riprodotti in esseri umani alcuni dei dati che ottenni nei macachi ed il farmaco su cui sto puntando (auranofin) si è anche mostrato ben tollerato in persone con HIV e terapia antiretrovirale. Penso però dal canto mio che l'attività antiproiferativa debba essere intensificata in modo più energico. Questo sarà la base della sperimentazione clinica che sto pianificando con l'aggiunta di BSO, un chemioterapico sperimentale che addizionato ad auranofin risultò nei macachi in una sorta di élite control a seguito di sospensione della terapia antiretrovirale.

[Taurus]

Dora, mi sembra di capire che tu confidi molto nell'approccio di Savarino, vero?
Ho letto una sua intervista del 2015 nella quale appunto evidenziava la necessità di iniziare un trial clinico con l'accoppiata AURANOFIN e BSO, ma che non riusciva a trovare sufficiente credito all'interno dell' ISS per pianificarlo decentemente (e ottenere gli opportuni finanziamenti).
E' dunque cambiato qualcosa nel frattempo? Ti ha dato tempistiche più dettagliate in merito allo svolgimento di questa sperimentazione?

[Dora]

Dora, mi sembra di capire che tu confidi molto nell'approccio di Savarino, vero?

Ho seguito da vicino tutte le fasi di questa ricerca, le sue molte traversie, e adesso che si vedono dei risultati concreti, delle conferme che l'approccio potrebbe funzionare, sono felice. Davvero, con tutto il cuore.

Ho letto una sua intervista del 2015 nella quale appunto evidenziava la necessità di iniziare un trial clinico con l'accoppiata AURANOFIN e BSO, ma che non riusciva a trovare sufficiente credito all'interno dell' ISS per pianificarlo decentemente (e ottenere gli opportuni finanziamenti).
E' dunque cambiato qualcosa nel frattempo? Ti ha dato tempistiche più dettagliate in merito allo svolgimento di questa sperimentazione?

Credo che in questo momento ci sia qualche persona ai piani alti dell'ISS che sta rosicando non poco.
I capi dell'Istituto hanno dimostrato l'acume scientifico di un moscerino, favorendo in modo indegno un vaccino fallito da anni e osteggiando e boicottando la ricerca su auranofin/BSO. Non voglio pensare che certe scelte siano state fatte per motivi poco limpidi o per l'indole meschina di chi le ha fatte, ma se si è scelto di privilegiare il vaccino Tat e affossare la ricerca di Savarino per motivazioni scientifiche ... beh, i risultati danno torto ai capi dell'ISS.
Detto questo e per rispondere alla tua domanda: non credo che la sperimentazione su auranofin e BSO si farà in Italia - e visto la scarsa dimestichezza che i nostri clinici hanno con sperimentazioni sulla cura non sono sicura che questo sia un male.
Dove poi di fatto si farà, e quando, non lo so. Ma appena lo saprò lo scriverò qui.

[Semola]

Ma che bella notizia... io è da mesi che prendo ogni giorno un integratore di nicotinamide

[Dora]

#CROI2019 - AGGIORNAMENTI SUL TRIAL CON AURANOFIN: i São Paulo Patients


Ieri, a Seattle, Ricardo Sobhie Diaz, Andrea Savarino e colleghi dello SPARC Working Group hanno presentato il poster relativo al complesso trial in corso in Brasile, che vede anche testata parte della strategia di Savarino per arrivare a una remissione dell'infezione: RANDOMIZED TRIAL OF IMPACT OF MULTIPLE INTERVENTIONS ON HIV RESERVOIR: SPARC-7 TRIAL.

I risultati presentati a questo CROI sembrano finalmente iniziare a dare ragione alla validità dell'approccio portato avanti in questi anni da Savarino, nonostante le continue difficoltà che gli sono state frapposte dal suo stesso datore di lavoro, che come sappiamo ha puntato tutte le sue carte sul Grande Vaccino Pontino. E, a rimarcare una profonda differenza fra lo stile comunicativo di Savarino e quello della Nobel Pontina, il modo in cui questi risultati sono presentati e i toni delle conclusioni sono all'insegna dell'estrema sobrietà.

Al termine del periodo di trattamenti stabilito, 2 dei partecipanti al trial su 4 che avevano ricevuto il protocollo completo hanno raggiunto e mantenuto DNA provirale non rilevabile (e in un solo campione di sangue molto debolmente rilevabile in un solo laboratorio) non soltanto nel sangue, ma anche nei campioni di tessuto rettale prelevati mediante biopsia. Questi dati sono stati confermati da laboratori diversi, in continenti diversi, quindi sembrano molto affidabili.

Una cautissima dichiarazione di Andrea Savarino rilasciata a margine del congresso spiega perché ho sottolineato quanto, a parte la diversa concretezza dei risultati, sia diverso il suo stile comunicativo da quello della sua collega all'ISS:

• “I believe this is very interesting and worth of further study; however it is not yet a cure: only a portion of the patients subjected to the complete protocol (2/4) showed this type of response. Moreover, the sample size was in fact very small and it is difficult to ascertain the contributions of the different treatments to which these patients were subjected. In this regard, an undetectable viral DNA may in some anecdotal cases be a consequence of ART-only regimens. It is as yet unclear whether undetectable HIV DNA may lead to long-term control/cure of the infection once ART is suspended: undetectable viral DNA risulted in some cases in a cure (complete: Berlin patient, “functional”: VISCONTI patients) but some studies show that at least in some cases it was not the case (see the Boston patients and the Mississippi baby). Although the experimental therapeutic protocol has been terminated, the patients at present remain under standard ART. More definitive conclusions may only be drawn by suspending ART and evaluating whether the virus will eventually rebound. Finally, the study subjects displaying a negative HIV DNA at the end of follow up started from a low viral reservoir at baseline”.

Seguono alcune slides riassuntive (le altre figure si potranno vedere nel poster non appena sarà pubblicato nel sito del CROI).

[Eilan]

Certo che il trial di Savarino è molto interessante, anche se numericamente piccolo è il campione su cui si è sperimentato.
Diventa interessante soprattutto dopo la news del paziente londinese in cui pare che il virus sia stato eradicato e che, onestamente, non è approcciabile.
Savarino è cauto perchè di un altro spessore, umano e professionale, meriterebbe ben altri risalti in ambito ISS.
Oltretutto, la ricerca e il trial di Savarino porta lustro alla comunità scientifica italiana. Pare che solo all'ISS non se ne accorgano.
In ogni caso io tifo per lui e credo che il "ragazzo" ci porterà altre soddisfazioni.

[Dora]

[Dora]

#9^thHIVpersistence - AGGIORNAMENTI SULLA SPERIMENTAZIONE BRASILIANA DI AURANOFIN, NICOTINAMIDE E VACCINO TERAPEUTICO in persone in cART intensificata

Premessa: se qualcuno non ricorda i dettagli del trial clinico, che è piuttosto complesso (*), e non ha voglia di rileggersi le ultime pagine di questo thread, suggerisco la lettura della recensione di un articolo pubblicato l'estate scorsa non in open access da Savarino e colleghi scritta pochi giorni fa su Infectious Disease Advisor da Zahra Masoud: Addition of Auranofin to ART for HIV-1 Eradication.

(*) Questa solo una sorta di idea di base:




E ora veniamo a oggi.

Ricardo Diaz ha tenuto venerdì scorso al congresso di Miami sulla persistenza di HIV una presentazione intitolata Post-therapy viral set-point abatement following combined antiproliferative and immune-boosting interventions: results from a randomised clinical trial.
Ho avuto modo di dare solo una rapidissima scorsa al libro degli abstract, pubblicato ieri sul Journal of Virus Eradication, quindi è più che possibile che mi sia sfuggito qualcosa di importante. Ma, potendola integrare con le slides grazie alla gentilezza degli autori, ho l'impressione che questa relazione sia la notizia migliore uscita dal congresso, perché non solo conferma quanto già abbiamo visto al CROI ed è stato pubblicato ad agosto sull'International Journal of Antimicrobial Agents relativamente all'impatto sul reservoir misurato dopo il trattamento con auranofin e nicotinamide nelle persone con viremia soppressa da una cART intensificata, ma ci dice anche che il vaccino che Savarino e colleghi stanno sperimentando ha un'effetto di stimolo dell'immunità che può dare quello che mancava per rendere davvero efficace la strategia antiproliferativa proposta da Savarino.

Fra l'altro, un modello matematico presentato al congresso dalla solita, bravissima Allison Hill, dell'università di Harvard (abstact OP 1.5), permettendo di quantificare il contributo della proliferazione cellulare nel mantenimento del reservoir, conferma una volta di più l'intuizione alla base delle strategie antiproliferative, perché stima che il turn over del reservoir latente sia molto rapido e che dunque una riduzione marginale della proliferazione possa comportare una molto consistente riduzione dell'emivita del reservoir. Questo potrebbe permettere l'eradicazione del virus in pochi anni - che è quanto Savarino ci sta dicendo da una decina d'anni.

Vediamo dunque in breve le novità portate a Miami.

Sappiamo che i vaccini terapeutici sperimentati finora sono stati una delusione. Quello brevettato da Diaz e Savarino e testato in Brasile sembra meglio di quanto visto in passato.
È un vaccino a cellule dendritiche, quindi personalizzato: viene creato per ciascun paziente prelevando i monociti, facendoli maturare in cellule dendritiche e poi esponendo queste cellule a peptidi della gag del virus ospitato da quel particolare paziente.
Ciascun partecipante ha ricevuto tre dosi di vaccino, che si è dimostrato essere immunogeno, cioè capace di stimolare una risposta anti-HIV.





In 3 partecipanti - 2 del gruppo 6, che hanno ricevuto il protocollo completo, e 1 del gruppo 3 della nicotinamide - si è instaurato uno stato di post treatment control, con controllo delle viremie sotto le 40 e le 80 copie fino a 20 settimane dopo l'interruzione di tutti i trattamenti. Altri due hanno mantenuto la viremia sotto le 1000 copie per 5 mesi. In tutti i livelli dei CD4 si sono mantenuti costanti.
Quando si sono avuti i rebound delle viremie dei pazienti del gruppo 6, si è potuto constatare una diminuzione statisticamente significativa del set point virale (cioè del livello di viremia raggiunto confrontato con quello raggiunto prima di iniziare la cART).
Molto interessante il caso di un paziente che era nel gruppo 3, e quindi è stato trattato con cART intensificata e nicotinamide, che mantiene il controllo della viremia a 42 settimane dalla sospensione della terapia, mentre anche il DNA provirale sia nel sangue, sia nei tessuti, continua ad essere molto, molto basso.

Stiamo parlando di numeri di persone trattate ancora molto piccoli, ma che questo trial abbia fornito una prova utilissima dell'efficacia di una strategia antiproliferativa, in combinazione con una cART intensificata e un vaccino che stimoli l'immunità, nell'avere un impatto sul reservoir latente e nel migliorare il controllo della viremia in assenza di terapie, credo non possa essere contestato.

Aggiungiamo che di effetti collaterali significativi non se ne sono visti.

Ripensiamo a quanto detto prima sul modello di Hill e sarà facile capire perché Diaz, Savarino e colleghi abbiano in programma di somministare un altro ciclo di trattamenti agli stessi pazienti per capire se davvero sia possibile arrivare a una remissione dell'infezione, che sia duratura e non richieda altri trattamenti antiretrovirali.

Bravissimi, avanti così!

[Taurus]

Ciao Dora, grazie mille per il bellissimo aggiornamento! Se ho capito bene il prossimo step di questo trial NON sarà quello di allargare il raggio d'azione reclutando altri pazienti, ma di insistere sugli stessi soggetti per confermare e, si spera, migliorare i risultati ottenuti, corretto?
C'è una cosa che volevo chiederti, un'idea che mi frulla da un po' per la testa e vorrei capire se è solamente balzana....
Si parla spesso di mancanza di finanziamenti per le ricerche sulla cura dell' HIV, soprattutto quando alle spalle non ci sono i soliti interessi politico/economici o corporazioni farmaceutiche; secondo te, si potrebbe sensibilizzare sull'argomento il Dott. Savarino, proponendogli di pubblicizzare i suoi studi in modo più massivo e aprire un crowdfounding per aiutarlo a portare avanti con maggiore tranquillità e velocità questa "piccola", seria e splendida ricerca? Da decenni esistono GIUSTAMENTE i vari telethon, fabbrica del sorriso, ecc..., perchè per l'HIV non si è mai fatto nulla del genere?

[Dora]

Ciao Dora, grazie mille per il bellissimo aggiornamento! Se ho capito bene il prossimo step di questo trial NON sarà quello di allargare il raggio d'azione reclutando altri pazienti, ma di insistere sugli stessi soggetti per confermare e, si spera, migliorare i risultati ottenuti, corretto?

Sì. Ma Savarino non si ferma qui, perché deve partire una sperimentazione sul protocollo completo, quello con auranofin e BSO. Ma per adesso è prematuro parlarne.

C'è una cosa che volevo chiederti, un'idea che mi frulla da un po' per la testa e vorrei capire se è solamente balzana....
Si parla spesso di mancanza di finanziamenti per le ricerche sulla cura dell' HIV, soprattutto quando alle spalle non ci sono i soliti interessi politico/economici o corporazioni farmaceutiche; secondo te, si potrebbe sensibilizzare sull'argomento il Dott. Savarino, proponendogli di pubblicizzare i suoi studi in modo più massivo e aprire un crowdfounding per aiutarlo a portare avanti con maggiore tranquillità e velocità questa "piccola", seria e splendida ricerca?

Non vorrei sembrare snob, ma il crowdfunding, nella ricerca bio-medica, è un po' l'ultima spiaggia dei disperati. Fra l'altro, rischia di essere squalificante, perché il campo è invaso da ciarlatani e truffatori, quindi poter anche solo di striscio essere accomunati a persone del genere è un pericolo che un ricercatore serio deve proprio evitare di correre.
Quanto all'autopromozione, hai ragione: Savarino non è molto portato ad autopromuoversi, non sa utilizzare i meccanismi dell'hype, non cura maniacalmente come fanno certi suoi colleghi le pubbliche relazioni e non ha un grande talento diplomatico. Diciamo che concentra le sue forze nel lavoro di ricerca e non è stato aiutato dall'Istituto per cui lavora, che ha preferito seguire le sirene del vaccino Tat a scapito delle ricerche belle e produttive che aveva in casa.
Io devo ammettere un bias: riconosco di avere un carattere simile, quindi preferisco uno scienziato che lavora e produce a uno che rincorre le grazie dei media senza avere nulla di solido in mano, con il rischio che la disillusione inevitabilmente generata nei malati e nell'opinione pubblica si trasformi in sfiducia nei confronti della scienza, paranoia e complottismo (paradigmatica la discussione che si sta svolgendo in questi giorni in questo thread).

Ma dato che la ricerca sull'auranofin è solida, ci sono delle company che finanziano gli studi clinici di Savarino. Guarda, questa è la slide della presentazione di Miami con la dichiarazione sui conflitti d'interesse di Ricardo Diaz, che è il responsabile della sperimentazione brasiliana e la persona che ha tenuto il talk di Miami. La scritta in rosso dice chi finanzia il trial:

Da decenni esistono GIUSTAMENTE i vari telethon, fabbrica del sorriso, ecc..., perchè per l'HIV non si è mai fatto nulla del genere?

Tocchi un tasto dolentissimo e potremmo passare ore a lamentarci. In breve, mi sono fatta l'idea che da un lato l'HIV interessi poco in Italia, perché grazie alla cART non è obiettivamente un'emergenza sanitaria assoluta. Dall'altro, i medici e gli scienziati che se ne occupano hanno cercato di attirare l'attenzione della politica sull'infezione, ma non ci sono riusciti e i pochi fondi pubblici disponibili sono stati sprecati per il vaccino Tat. Da un altro lato ancora, le associazioni di lotta all'AIDS non hanno fatto fino in fondo il loro lavoro, che è difficile - lo ammetto - anche perché non dispongono di risorse economiche e intellettuali di prim'ordine. Ma privilegiare la lotta allo stigma e la prevenzione ha avuto il risultato di far passare in secondo piano le necessità della ricerca scientifica. È solo una mia idea, ma da anni penso che le associazioni abbiano perso una grande occasione di lavorare meglio.